VEGF: 炎症と腫瘍形成
VEGFとは何ですか？
血管内皮増殖因子 (VEGF) はホモ二量体ポリペプチドのグループであり、血管の発達、維持、および血管新生のマスター調節因子です。 VEGF は強力な成長因子でもあり、マクロファージ、CD4+ および CD8+ T 細胞によって産生されます。 VEGF ファミリーのメンバーには、構造的に関連する 5 つのタンパク質 (VEGFA-D および胎盤成長因子 (PIGF) が含まれます。これらは選択的スプライシングに基づいてさらに個別に細分されます。VEGF は、血管新生の強力な刺激因子として機能し、内皮細胞の成長と生存を促進し、胚の発生と成人の組織修復に不可欠です。
VEGF の発見とその後のその特徴付けにより、血管新生とさまざまな生理学的および病理学的状態における血管新生の意味についての理解が大幅に進歩しました。 VEGF 媒介血管新生は、胚発生、創傷治癒、組織再生中の新しい血管の発達に不可欠です。さらに、VEGF は、がん、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などの多くの疾患に関与していると考えられています。
VEGFの構造と機能
VEGF は、VEGF 遺伝子の選択的スプライシングによって生じる、さまざまなアイソフォームで存在する糖タンパク質です。 VEGF の主なアイソフォームは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、および PlGF です。特に、VEGF-A は最も広範囲に研究されているアイソフォームであり、主に血管新生の促進に関与しています。 VEGF の異なるアイソフォームは、その生物学的活性と特定の受容体に対する結合親和性が異なります。
VEGF は、その受容体である VEGFR-1 (Flt-1 としても知られる) および VEGFR-2 (KDR または Flk-1 としても知られる) に結合すると、内皮細胞の増殖、移動、生存、透過性を調節する細胞内シグナル伝達カスケードを開始します。 VEGFR-2 の活性化は主に血管新生シグナル伝達の媒介に関与しており、VEGFR-1 は VEGF 活性と血管の安定性を調節できます。
血管新生に加えて、VEGF は血管新生 (胎児発育中の新しい血管の形成)、リンパ管新生 (リンパ管の形成)、血管恒常性の維持などの他のプロセスにも影響を与えます。 VEGF の多機能な性質は、さまざまな生理学的および病理学的状況におけるその重要性を強調しています。
VEGFシグナル伝達
VEGF は、主に転写因子 NF-κB の活性化によって、グルコースレベルの調節不全などの低酸素性および代謝の乱れに応答して上方制御されます。 VEGF は、3 つのチロシンキナーゼ受容体のいずれかに高い親和性で結合します。 VEGFR1、VEGFR2、およびVEGFR3は、内皮細胞および単球で高度に発現します。 VEGF は、ニューロピリン受容体 (NRP) やヘパリン硫酸ペプチドグリカン (HSPG) などのいくつかの非 VEGF 受容体に結合できることも実証されており、これらは共受容体として機能し、複雑な下流シグナル伝達を促進します。標準的なVEGFシグナル伝達は主にホモ二量体VEGF分子とホモ二量体VEGF受容体の間で起こり、VEGFがその膜結合受容体VEGFRにライゲーションすると誘導され、受容体上の細胞質ドメインの自己リン酸化とその後のVEGFRのチロシン残基へのアダプター分子の結合によって開始される下流シグナル伝達を引き起こします。
VEGF シグナル伝達には、主に内皮細胞に見られる受容体である VEGFR-1 および VEGFR-2 の活性化が関与します。リガンドが結合すると、VEGFR-2 は二量体化して自己リン酸化され、下流のシグナル伝達イベントが開始されます。これらには、カルシウム放出およびプロテインキナーゼ C (PKC) 活性化につながる PLC-γ の活性化が含まれます。 PI3Kも動員され、PIP3を生成してAktを活性化し、細胞の生存、増殖、遊走を促進します。 Src ファミリーキナーゼは細胞の接着と遊走に関与しています。 VEGF シグナル伝達は、血管新生と血管の発達に重要な内皮細胞の応答を調整します。また、他の種類の細胞にも影響を及ぼし、腫瘍の進行や炎症などのプロセスに影響を与えます。
正規および非正規の VEGF 受容体シグナル伝達
標準的な VEGF 受容体シグナル伝達には、カルシウム放出と PKC 活性化につながる PLC-γ の活性化など、十分に確立された経路が関与しています。また、PI3Kを動員してAktを活性化し、細胞の接着と遊走にSrcファミリーキナーゼを関与させます。
非標準的な VEGF 受容体シグナル伝達は、あまり理解されていませんが、多様な細胞応答に寄与しています。たとえば、VEGFR-1 は細胞遊走を誘導し、免疫細胞の動員を調節することができ、一方、VEGFR-2 は p38 MAPK を活性化し、内皮細胞の遊走と血管の発芽に影響を与えることができます。
VEGF発現の調節
VEGF 発現は、通常の生理学的条件下では厳密に制御されています。低酸素誘導因子 1 (HIF-1) は、VEGF 発現の重要な調節因子です。低酸素レベルに応答して、HIF-1 は VEGF 遺伝子プロモーターの特定の領域に結合することによって VEGF の転写を活性化します。このメカニズムにより、血管新生が促進され、細胞が低酸素状態に適応できるようになります。
低酸素とは別に、他の要因も VEGF 発現を調節する可能性があります。上皮成長因子 (EGF)、線維芽細胞成長因子 (FGF)、インスリン様成長因子 (IGF) などの成長因子は、さまざまな細胞型で VEGF 発現を誘導することが示されています。さらに、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) やインターロイキン 1 ベータ (IL-1β) などの炎症性サイトカインは、VEGF 産生を刺激する可能性があります。
VEGF関連キット
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疾患におけるVEGFの役割
VEGF は増殖および血管誘導分子であり、腫瘍の発生と維持に重要な役割を果たします。 VEGF は T 細胞の Th1 サブセットへのさらなる極性化を誘導できるため、腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) は VEGF の上方制御を誘導し、それによって腫瘍微小環境の血管分布を促進し、腫瘍形成を促進します。さらに、自己分泌 VEGF シグナル伝達は、VEGF とインテグリンシグナル伝達のクロストークに焦点を当てて、トリプルネガティブ乳がんの分野で多くの関心を集めています。さらに、VEGF は中枢神経系において非常に重要であり、神経保護と神経新生を媒介しますが、VEGF レベルは加齢により劇的に減少します。 VEGFは損傷、脳卒中、および複数の神経変性疾患の際に血液脳関門の漏出を誘発する可能性があるため、CNSにおけるVEGFの役割はある程度二極化しています。さらに、リガンド非依存性の VEFR2 の活性化は、上方制御された活性酸素種を介して糖尿病の発症に寄与します。
治療標的としてのVEGF
VEGF シグナル伝達における主な抗がん標的は VEGFA-VEGFR2 結合であり、これは腫瘍の増殖を阻害することが長い間示されてきました。この相互作用を標的とする複数の薬剤が開発されています。抗VEGF治療薬における大きな進歩であるベバシズマブは、VEGFAを中和するモノクローナル抗体であり、結腸癌、神経膠芽腫、乳癌の治療での使用が承認されています。この経路を標的とする他のいくつかの分子には、VEGFR 中和抗体、可溶性 VEGFR ペプチド、および抗 PIGF 抗体が含まれます。抗VEGF療法は、結果として生じるIL-6レベルの低下により、関節リウマチの病因を改善することも実証されています。 VEGF はまた、細胞を再生するための、心虚血や外傷性脳損傷後の血管新生促進療法の魅力的な標的でもあります。
31st Dec 2024
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