健康と病気におけるIL-18の役割
IL-18 の探究: 炎症と疾患における重要なサイトカイン。
重要なポイント:
炎症誘発性サイトカインである IL-18 は、免疫反応、特に II 型インターフェロンの誘導とマクロファージの活性化において極めて重要な役割を果たします。
IL-18 は不活性型として生成され、カスパーゼ 1 によって活性化され、IL-18 受容体を介してシグナルを伝達して炎症を引き起こします。
IL-18 の調節には IL-18 結合タンパク質 (IL-18BP) と IL-37 が関与しており、これらが IL-18 の活性を調整して過剰な炎症を防止します。
IL-18 は T 細胞の分化と NK 細胞の細胞傷害性に寄与し、さまざまな免疫機能に影響を及ぼします。
IL-18 はクローン病や敗血症などのいくつかの疾患に関係しており、これらの疾患の潜在的なバイオマーカーとなっています。
IL-18 の概要
インターロイキン 18 (IL-18) は、ヒトの 11 番染色体に位置し、1989 年に初めて記述された 24 kDa のポリペプチドをコードしており、II 型インターフェロン (IFNg) の分泌を誘導する炎症誘発性サイトカインです (Dinarello ら、2013 年; Tomura ら、1998 年; Nakamura ら、1989 年)。1995 年に IL-18 の最初のクローニングが行われ、IFNg 誘導因子から IL-18 に名称が変更され、その構造のさらなる分析が可能になりました。その結果、IL-1 と類似していることが判明し、ヒト IL-18 と IL-1b は b プリーツ構造を共有し、同じシグナル伝達経路を利用していることがわかりました (Tsutsui ら、1997 年; Okamura ら、1995 年)。 IL-1 とともに、IL-18 は炎症反応の重要なメディエーターであることが発見されました。さらに、IL-18 には、マクロファージ活性化の誘導 (Giacomini ら、2001 年)、Th1CD4+ T 細胞の成熟 (Xu ら、2000 年)、血管新生の促進 (Park ら、2001 年)、強力なデスレセプターアゴニストである Fas リガンド (FasL) のリンパ球特異的発現の増加による細胞のアポトーシス感受性化 (Hashimoto ら、1999 年) など、複数の機能があります。
IL-18 シグナル伝達
IL-1b と IL-18 の主な類似点の 1 つは、細胞質内でカスパーゼ 1 が IL-18 を切断し、活性 18 kDa 形態の IL-18 を生成することです (Ghayur ら、1997)。IL-18 は、カスパーゼ 1 とインフラマソームの活性化によって誘導される細胞死の一種であるピロプトーシスによって細胞から放出されることもあります。細胞外 IL-18 は IL-18 受容体の膜状 a 鎖に結合して複合体を形成しますが、この結合は比較的低い親和性で発生します。 IL-18 が IL-18 受容体の b 鎖と連結すると、より高い親和性結合が起こり、IL-18、IL-18Ra、IL-18Rb のヘテロ二量体複合体が形成され、細胞内シグナル伝達が誘導されます (Hoshino ら、1999 年、Torigoe ら、1997 年)。IL-18Ra の発現は普遍的ですが、IL-18Rb の発現はより限定的で、主に T 細胞、マクロファージ、樹状細胞、および一部の内皮細胞のサブセットに限定されています (Gerdes ら、2002 年)。受容体が活性化されると、Toll-IL-1 受容体 (TIR) ドメインタンパク質が膜上で複合体を形成し、インターロイキン-1 受容体関連キナーゼ 1、2、4 (IRAK 1、2、4) および腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 (TRAF6) を介して下流シグナル伝達が行われ、続いて NF-κB の細胞質阻害成分が分解され、最終的に NF-κB が核に移行して活性化されます (Akira、2000 年、Aomori ら、1998 年)。IL-18 は STAT3 にシグナル伝達してそのリン酸化を誘導し、MAPK シグナル伝達の誘導を媒介することもできます (Wyman ら、2002 年、Kalina ら、2000 年)。
IL-18 の調節
IL-18 結合タンパク質 (IL-18BP) は恒常的に分泌される分子であり、その名前が示すように IL-18 に結合して中和し、IL-18 と IL-18R の結合を阻止して IFNg 誘導をダウンレギュレーションします。したがって、IL-18BP は免疫系の Th1 応答を調節し、感染性病原体では患者の血清中の IL-18BP レベルは IL-18 の炎症誘発効果を中和するのに十分ではありません (Novik ら、2001)。IL-18BP 転写は IFNg の制御下にあるため、負のフィードバック ループで作用して IL-18 シグナル伝達を調節します (Muhl ら、2000)。
さらに、IL-37 は分泌型サイトカインであり、IL-18Ra に結合して自然免疫反応の阻害剤として作用しますが、IL-18Rb には結合せず、受容体結合に関して IL-18 と効果的に競合します (Nold ら、2010 年)。IL-37 の作用機序は、IL-18Ra と IL-1R8 (SIGGR としても知られる) を含む複合体に IL-37 が結合して抗炎症反応を誘発し、IL-18 の効果に対抗することで発生することが実証されています (Li ら、2015 年)。興味深いことに、IL-18BP も IL-37 に結合してその抗炎症効果を制限します (Banda ら、2003 年)。
IL-18 の多様な生物学的機能
IL-18 のユニークな特徴は、T 細胞の分化と成熟における役割です。IL-18 は、他のサイトカインである IL-12 と組み合わさって、CD4+ および CD8+ 単一陽性 T 細胞、ナチュラル キラー (NK) 細胞、マクロファージで IFNg 産生を誘導します (Nakanishi et al, 2001; Munder et al, 1998)。IFNg 産生は、IL-18 依存性の STAT4 刺激と IL-12 依存性の NF-kB 刺激の同時発生によって起こります (Nakanishi et al, 2001)。IL-12 がない場合、IL-18 は IFNg を誘導しませんが、代わりに Th2 細胞での T 細胞の分化を促進します (Yoshimoto et al, 2000)。 IL-18 は Th17 T 細胞の分化を負に制御する可能性がある (Hitzler ら、2012) が、これまでの文献では、この特定の役割は不明のままである。
さらに、IL-18 は FasL 依存的に NK 細胞の細胞毒性を誘発する (Tsutsui ら、1996)。IL-18 が FasL をアップレギュレーションする能力は、発熱などの重篤な病原性状態を媒介する可能性がある (Gatti ら、2002)。IL-18 の IFNg 中心の機能に加えて、一酸化窒素合成の増加、細胞接着分子の増加、ケモカイン レベルの上昇はすべて、IL-18 刺激に対する反応として説明されている (Morel ら、2001; Kohka ら、1998)。
IL-18 の病因
IL-18 は、クローン病、炎症性腸疾患、インフルエンザウイルス、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) など、複数の感染性、代謝性、または炎症性疾患に関与していることが確認されています (Imaoka ら、2008 年、Naftali ら、2007 年、Saraneva ら、1998 年)。さらに、術後患者の IL-18 レベルの上昇は、敗血症の病因を示しています (Emmanuilidis ら、2002 年)。腸内の恒常性条件下では、IL-18 は内皮細胞によって生成され、健康な微生物叢の維持を促進します。しかし、炎症性腸疾患では、腸管バリアが破壊されると、病原体によってマクロファージから IL-18 が分泌され、強力な炎症誘発反応を引き起こします (Lissner ら、2015)。IL-18 には多様な生理機能があるため、治療薬として IL-18 を標的とすることは現在のところ限られていますが、複数の病因に対する有効なバイオマーカーであることが証明されています。
サイトカインリソース
参考文献
安達 O、河合 T、武田 K、松本 M、筒井 H、坂上 M、中西 K、明 S. MyD88 遺伝子の標的破壊により、IL-1 および IL-18 を介した機能が失われます。免疫。 1998. 9(1):143-50。
アキラ S. 自然免疫における IL-18 の役割。 Curr Opin Immunol。 2000. 12(1):59-63。
バンダ NK、フォンドラチェク A、クラウス D、ディナレロ CA、キム SH、ベンデレ A、セナルディ G、アーレンド WP。マウスIL-18結合タンパク質によるコラーゲン誘発性関節炎の阻害のメカニズム。 Jイミュノール。 2003. 170(4):2100-5.
Dinarello CA、Novick D、Kim S、Kaplanski G. インターロイキン-18 および IL-18 結合タンパク質。Front Immunol. 2013. 4:289.
Emmanuilidis K、Weighhardt H、Matevossian E、Heidecke CD、Ulm K、Bartels H、Siewert JR、ホルツマン B. 術後敗血症における全身性 IL-18 および IL-12 放出の差別的調節: 血清 IL-18 の高値は致死的転帰の早期予測指標となる。ショック。2002. 18(4):301-5。
ガッティ S 、Beck J、Fantuzzi G、Bartfai T、Dinarello CA。インターロイキン-18 のマウス体幹温度に対する影響。Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。2002 年。282(3):R702-9。
Gerdes N、Sukhova GK、Libby P、Reynolds RS、Young JL、Schönbeck U. ヒト血管内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージにおけるインターロイキン (IL)-18 および機能的 IL-18 受容体の発現: アテローム性動脈硬化症への影響。J Exp Med. 2002. 195(2):245-57.
Ghayur T、Banerjee S、Hugunin M、Butler D、Herzog L、Carter A、Quintal L、Sekut L、Talanian R、Paskind M、Wong W、Kamen R、 Tracey D、Allen H. Caspase-1 は IFN-γ 誘導因子を処理し、LPS 誘導 IFN-γ 産生を調節する。Nature。1997 年。386(6625):619-23。
31st Dec 2024
Recent Posts
-
Understanding Myeloid Cell Networks in Cancer Immunotherapy
癌免疫療法における骨髄細胞ネットワークの理解免疫療法は癌治療に革命をもたらしましたが、治療後に元の免疫応答を再確立する効果は限られています。本記事では、骨髄細胞ネットワークがこのプロセスにおいて重要な …21st Aug 2025 -
PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Insights from Recent Research
癌免疫療法におけるPD-L1：最近の研究からの洞察最近の癌免疫療法の進展は、腫瘍による免疫回避を媒介する プログラム死リガンド1 (PD-L1) の重要な役割を強調しています。本記事では、PD-L1 …21st Aug 2025 -
Role of CD25+FOXP3+CD45RA- Treg Cells in Cancer Prognosis
CD25+FOXP3+CD45RA- Treg細胞の癌予後における役割はじめに制御性T細胞（Treg細胞）は、免疫の恒常性と耐性を維持する上で重要な役割を果たすT細胞の特化したサブセットです。これらの …1st Aug 2025