健康と病気における単核食細胞

免疫と恒常性維持に不可欠な単核食細胞は、食作用から組織修復まで多様な役割を果たし、健康と病気に影響を及ぼします。

重要なポイント:

単核食細胞 (単球、マクロファージ、樹状細胞など) は、免疫防御と生理的恒常性の両方において極めて重要な役割を果たします。

機能は、食作用や抗原提示から炎症や組織修復まで多岐にわたります。

健康状態や疾患によってその役割や行動は異なり、治療の標的化に影響を及ぼします。

食細胞とは何ですか?

斑点を絞ったときに、白い膿が何なのか疑問に思ったことはありませんか? または、タトゥーの背後にある科学に疑問を抱いたことはありませんか?

斑点ができるのは炎症反応で、免疫細胞が感染または損傷部位に移動し、免疫機能を実行して恒常性を回復します。同様に、1882 年にロシアの科学者、エリー・メチニコフがヒトデにバラのトゲを突き刺したところ、細胞がバラのトゲに向かって移動し、それを飲み込もうとしているのが観察されました。この実験によって初めて食作用の理論が生まれました。食作用は異物を飲み込むプロセスであり、主に専門の食細胞、つまり顆粒球と単核食細胞によって実行されます。

食細胞の特定に続いて、これらの細胞の起源への関心が高まり始めました。初期の研究では、血液単球がマクロファージに分化する能力があることが実証されました (Ebert および Florey、1939)。これらの研究により、当時の科学者は、循環している単球が組織中の単球の大部分の前駆細胞であると結論付けることができました (van Furth 他、1972)。

1970 年代には、樹状突起に起因する「星状」形態を持つ新しい細胞タイプが特定され、「樹状細胞」と名付けられました。今日では、単球、マクロファージ、樹状細胞は、免疫系の単核食作用細胞として総称されています。この記事では、安定した生理学的条件と炎症下でこれらの細胞が果たす役割について説明します。

単核食作用細胞の細胞

典型的な炎症反応では、組織マクロファージが最初に反応する細胞であり、そのため免疫系の哨兵細胞と見なされることもあります。これらの細胞が活性化すると、ケモカインやサイトカインなどの炎症性メディエーターが放出され、その結果、外来侵入者を飲み込む好中球動員の第一波が起こります。第二波の細胞、主に単球が組織に動員され、アポトーシスを起こした好中球と残りの病原体を除去するのに役立ちます。樹状細胞は、自然免疫と獲得免疫の間のギャップを埋めます。

マクロファージ

前述のように、マクロファージは体中に散在しているため、感染に対する最初の応答者となることがよくあります。マクロファージはすべての組織内に存在しますが、互いに同じように動作するわけではなく、むしろ、ある組織のマクロファージは機能的にも転写的にも別の組織とは異なります (Lavin ら、2014)。

マクロファージの発達

単球は組織常在マクロファージの前駆細胞と考えられていましたが、1970 年代初頭の研究では、単球が発達する前に卵黄嚢内に原始的なマクロファージが観察されたため、この理論に疑問が投げかけられました (Cline および Moore、1972 年、Takahashi、1989 年)。最近では、技術の進歩により、マクロファージ生物学者はマクロファージの起源を真に理解できるようになりました。現在では、マクロファージの大部分は胚発生中に播種され（Ginhoux et al., 2010; Schulz et al., 2012; Hashimoto et al., 2013; Yona et al., 2013; Epelman et al., 2014）、定常状態にある単球とは独立して成人期を通じて自己複製することができる（Soucie et al., 2016）ことが明らかになっています。タトゥーの持続性は、組織常在マクロファージの寿命にあると考えられています。

造血は最初、原始造血として知られる卵黄嚢で始まり、発達の後期には胎児肝臓が主要な部位となり、最終的な造血の開始を示す。注目すべきことに、出生時には骨髄が主要な部位となる。結果として、造血細胞はこれら 3 つのソースのいずれかに由来する可能性がある。マクロファージは卵黄嚢由来、胎児肝臓由来、またはその両方の組み合わせである。脳のミクログリアは卵黄嚢由来マクロファージの代表例である (Ginhoux et al., 2010)。一方、肺胞マクロファージは胎児肝臓由来 (van de Laar et al., 2016) であり、ランゲルハンス細胞は二重起源である (Hoeffel et al., 2012)。これにより、異なる起源のマクロファージが 1 つの組織で優勢なのに、他の組織では優勢ではないのはなぜかという疑問が生じる。この疑問に対する答えは未だ不明ですが、肺胞マクロファージに関する予備研究では、胎児肝マクロファージが肺胞ニッチ内で卵黄嚢由来マクロファージに打ち勝つことが実証されています。これは、GM-CSF (van de Laar et al., 2016) を介した増殖に対する反応が強いためです。GM-CSF は肺胞マクロファージの発達に不可欠なサイトカインです (Guilliams et al., 2013)。これは、細胞間の競争が起こり、より適応した細胞が組織ニッチ内に留まることを示唆しており、これは最近 Guilliams のグループによって提唱されました (Guilliams and Scott, 2017)。

組織マクロファージは胚起源であるという一般的な見解がありますが、科学研究では常に例外があります。発達後、一部の組織のマクロファージは自己複製に失敗し、その結果、循環する単球が成人期を通じて空のニッチを補充します (Bain et al., 2014; McGovern et al., 2014; Keller et al., 2017)。胎児のマクロファージ集団が自己複製に失敗する理由については、引き続き調査されています。

マクロファージと血管新生

マクロファージは器官形成とほぼ同時期に播種されるため（Mass et al., 2016）、胚発生中に何らかの役割を果たすかどうかは疑問です。実際、ミクログリアを欠くマウスではシナプス刈り込みが減少し、これが神経疾患の一因となることが観察されています（Paolicelli et al., 2011; Parkhurst et al., 2013）。同様に、心臓マクロファージは血管の発達に役割を果たすことが知られています（Leid et al., 2016）。

発達の役割に加えて、マクロファージは成人期にも恒常性維持の役割を果たし続けます。たとえば、肺胞マクロファージはサーファクタントの除去に重要であり（van de Laar et al., 2016）、脾臓マクロファージは鉄の恒常性維持に重要です（Kohyama et al., 2009）。マクロファージは、日常的に静かに非免疫機能を実行しますが、私たちはそれを単なる「免疫」細胞とみなしているため、それを当然のこととして捉えがちです。

マクロファージの炎症における役割

かつて考えられていた単球とマクロファージの前駆細胞の関係はその後修正され、この分野の科学者は現在、両細胞が異なる細胞タイプであると認識しています。炎症の状況では、浸潤する単球由来細胞と常在マクロファージは損傷/炎症部位に明らかですが、いくつかの細胞表面マーカーを共有しているため、これら 2 つの集団を視覚的および表現型的に分析することは困難です。研究では 2 つの集団を区別し始めており、炎症に対する真の常在マクロファージ集団の役割の調査が始まっています。

一部の研究では、常在マクロファージは炎症に役割を果たさないことが示唆されています。多発性硬化症のモデルでは、単球由来細胞は炎症誘発遺伝子を発現しましたが、ミクログリアのプロファイルは比較的変化していません (Yamasaki ら、2014)。他の研究では、傷害後にマクロファージ数が減少することが観察されており、これはマクロファージ消失反応と呼ばれています (Barth et al., 1995)。これらのマクロファージに何が起こるかは不明です。一方、常在マクロファージは、特定の炎症状態、つまり Th2 反応下で反応します。この設定では、単球の動員は観察されず、むしろマクロファージは蠕虫感染に反応して増殖することが示されています (Jenkins et al., 2011; Minutti et al., 2017)。

これらの研究は総合的に、生理学的状態および炎症下でのマクロファージの役割を強調しています。

樹状細胞

1970 年代に樹状細胞 (DC) が発見されてから (Steinman および Cohn、1973)、すぐにこれらの細胞は抗原の提示とナイーブ T 細胞の活性化に特化していることが示されました (Nussenzweig ら、1980)。マクロファージと同様に、さまざまなタイプの DC が存在し、基本的には従来型/古典的 DC (cDC) または形質細胞様 DC (pDC) に分類できます。興味深いことに、マウスとヒトの両方で cDC1 と cDC2 の 2 種類の cDC が特定されています。最近、単一細胞シーケンシングによってこれらの細胞をより深く調査できるようになり、さらに新しいサブセットと循環前駆細胞が説明されました (See et al.、2017、Villani ら、2017)。ここではこれ以上説明しません。マクロファージと同様に、樹状細胞も単球とは独立して独自の系統で維持されています。

トップ ELISA キット

ヒト TAC1/サブスタンス P ELISA キット

ラットエストラジオール ELISA キット

ラット TGF ベータ ELISA キット

ヒト BDNF ELISA キット

ヒト IL-10 ELISA キット

ヒト IL-6 ELISA キット

pDC の機能

pDC は、ウイルス刺激に反応してリンパ球の活性化に必要な 1 型インターフェロンを生成することで最もよく知られています。pDC が欠損したマウスは、ウイルス量が増加し、1 型インターフェロンのレベルが低下します。pDC の重要性は、これらの細胞が欠損し、pDC の発達に必要な転写因子 (E2-2) の変異によりウイルス刺激に対する反応を引き出すことができないピットホプキンス症候群のヒト患者で実証されています (Cisse ら、2008 年)。

cDC の機能

名前が示すように、古典的な DC は抗原提示に関与しています。これらの細胞は、cDC を欠損したマウスで実証されているように、T 細胞刺激に必要です (Jung ら、2002 年)。外因性抗原と内因性抗原の両方を提示できますが、cDC1 サブセットは cDC2 よりも交差提示に効率的です (den Haan、Lehar、Bevan、2000 年; Bedoui ら、2009 年)。

単球の機能

かつては、単球は組織マクロファージと樹状細胞に生息する循環前駆細胞と考えられていました。しかし、現在では、大多数のマクロファージと樹状細胞は定常状態で単球とは独立して維持されていることが明らかになっています。その結果、単球の真の機能とは何かという疑問が生じます。

単球は、複数の種にわたる複数のサブセットで構成される異質な集団です (Ziegler-Heitbrock、2014)。ヒトでは、単球の 3 つのサブセットが存在し、循環単球プールの約 80～90% を古典的な単球が占め、残りは中間および非古典的な単球が占めています。最近、ヒト化マウスを用いて、古典的単球が非古典的単球に成熟するという点で、3 つのサブセットが発達的に関連していることが示されました (Patel et al., 2017)。これは、マウスでも同様の知見を反映しています (Varol et al., 2007; Yona et al., 2013; Gamrekelashvili et al., 2016; Mildner et al., 2017)。

定常状態の機能

古典的な単球は、前述のように胎児のマクロファージが成人期を通じて存続しない組織プールを再増殖することが知られています (Bain et al., 2014; Epelman et al., 2014; McGovern et al., 2014; Keller et al., 2017)。また、血液中の単球の特徴を維持したまま組織に入り込み、組織を調査して抗原を組織からリンパ節に運ぶことも示されています (Jakubzick et al., 2013)。一方、非古典的な単球は定常状態で循環に限定され、内皮を巡回して「ハウスキーパー」として機能し、損傷を監視します (Auffray et al., 2007; Carlin et al., 2013; Collison et al., 2015)。定常状態における中間単球の役割に関する証拠はまだ乏しいが、これらの細胞は他のサブセットと比較して最も高いレベルの HLA-DR を発現しており (Patel et al., 2017)、抗原提示における潜在的な役割を示唆している。最近、中間単球は 2 つの異質な集団で構成されていると示唆されている (Villani et al., 2017) が、その役割を確認するにはさらなる実験が必要である。

炎症における単球の役割

感染や傷害に反応して、古典的単球が炎症部位に集められます (Geissmann、Jung、Littman、2003 年、Nahrendorf ら、2007 年、Tsou ら、2007 年)。ケモカイン受容体 CCR2 は骨髄浸出に必要であるため、研究では循環古典的単球を欠く CCR2-\- マウスを使用して、組織傷害/感染への寄与を研究してきました。古典的単球は炎症性単球と呼ばれていますが、非古典的単球も、たとえば関節リウマチのマウスモデルで、いくつかの病理に関与していることが示唆されています (Misharin ら、2014 年)。

急性局所炎症のヒトモデルでは、初期の時点では古典的な単球が観察され、後の時点では中間単球表現型が観察されました (Motwani et al., 2016)。ただし、中間単球が循環プールから派生したものか、その部位で古典的な単球から成熟したものかは不明です。単球由来細胞は、マクロファージのような機能を示したり、樹状細胞のように動作したりします。最近、特定の転写因子とアリール炭化水素受容体の連結が、単球由来細胞の運命を決定することに関与していることが示されました (Goudot et al., 2017)。

動員された単球が長期組織マクロファージに寄与するかどうかも調査対象です。いくつかの研究では、単球はチャレンジ後に組織内に残存すると報告されていますが (Yona et al., 2013; Machiels et al., 2017)、他の条件では、単球由来細胞はアポトーシスによって消失することが示されています (Janssen et al., 2011)。

要約

要約すると、単核食細胞は免疫システムだけでなく生理的恒常性の維持においても重要な役割を果たしています。これらの細胞の重要性は、単核食細胞の発達に必要な転写因子の変異により循環単核食細胞が不足している患者によって強調されます (Bigley ら、2011 年、Dickinson ら、2011 年、Hambleton ら、2011 年、Frankenberger ら、2013 年)。現在進行中の研究は、健康と病気の両方における単核食細胞の役割と関係を評価し続けています。より明確な理解が得られれば、これらの細胞を標的にして、必要なときに有益な機能を高めたり、有害な状況で機能能力を低下させたりできるようになることが期待されます。

31st Dec 2024 Sana Riaz

##細胞シグナル伝達 #細胞プロセス