先天性リンパ細胞の分化：免疫恒常性の守護者

自然リンパ系細胞 (ILC) は免疫システムの魅力的な構成要素であり、組織の恒常性を維持し、病原体に対して迅速に反応する上で重要な役割を果たしています。これらの細胞は抗原特異的受容体を欠いており、適応細胞とは異なりますが、環境からの刺激に迅速に反応する能力は、効果的な免疫監視に不可欠です。ILC の機能の重要な側面の 1 つは、これらの細胞を特殊な機能を持つ明確なサブセットに形作る一連の複雑なイベントである分化プロセスにあります。

ILC 分化の理解:

ILC は、サイトカイン分泌プロファイルと転写因子の発現に基づいて、ILC1、ILC2、ILC3 の 3 つの主要なサブセットに大まかに分類されます。各サブセットは、特定の種類の病原体に反応し、組織特異的な免疫応答に寄与するように調整されています。ILC の分化は、さまざまなシグナル伝達経路、転写因子、および微小環境の合図によって調整される、細かく調整されたプロセスです。

ILC1 の分化:

ILC1 は、インターフェロンガンマ (IFN-γ) と腫瘍壊死因子 (TNF) を産生するため、古典的な T ヘルパー 1 (Th1) 細胞を彷彿とさせます。その分化は、主に転写因子 T-bet の活性化によって影響を受けます。このプロセスは、インターロイキン 12 (IL-12) と IL-15 のシグナル伝達によって開始され、T-bet を活性化して ILC1 のエフェクター機能の準備を整えます。ILC1 は、ウイルスなどの細胞内病原体に対する防御において重要な役割を果たし、免疫応答の初期段階に貢献します。

ILC2 の分化:

ILC1 とは対照的に、ILC2 は、インターロイキン 5 (IL-5) やインターロイキン 13 (IL-13) などのタイプ 2 サイトカインを産生する能力を特徴としています。 GATA 結合タンパク質 3 (GATA-3) は、ILC2 分化のマスターレギュレーターです。このプロセスは、GATA-3 を活性化する IL-33、IL-25、胸腺間質リンパ球形成因子 (TSLP) などのサイトカインによって開始されます。ILC2 は特に蠕虫寄生虫に対する反応に関与し、アレルギー反応に寄与します。

ILC3 分化:

ILC3 は、IL-17 および/または IL-22 の生成に関連し、特に腸内の粘膜表面の防御に不可欠です。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ t (RORγt) は、ILC3 分化を促進する重要な転写因子です。IL-23 や IL-1β などのサイトカインからのシグナル伝達は RORγt を活性化し、ILC 前駆細胞を ILC3 の運命へと導きます。 ILC3 は、腸の恒常性を維持し、細菌感染を防御し、組織の修復を促進する上で重要な役割を果たします。

共通の発達経路:

ILC のサブセットはそれぞれ異なる機能を持っていますが、その発達経路には共通の要素があります。すべての ILC は骨髄内の共通リンパ系前駆細胞 (CLP) から発生します。これらの前駆細胞はその後末梢組織に移動し、局所的な微小環境の影響を受けてさらに分化します。

ILC 分化における微小環境の手がかり:

組織固有の微小環境は、ILC 分化の形成において極めて重要な役割を果たします。間質細胞、上皮細胞、その他の免疫細胞は、ILC の発達を導くサイトカインやその他のシグナル伝達分子の放出に寄与します。たとえば、腸の微小環境は IL-23 と IL-1β が豊富で、腸の恒常性維持に不可欠な ILC3 の分化を促進します。

Notch シグナル伝達の役割:

Notch シグナル伝達は、ILC 分化におけるもう 1 つの重要な経路です。ILC 前駆体の Notch 受容体は、隣接する細胞によって提示される Notch リガンドと相互作用し、主要な転写因子の発現に影響を与える一連のイベントを引き起こします。Notch シグナル伝達は ILC2 分化において特に重要であり、GATA-3 と相乗的に作用します。

課題と今後の方向性:

ILC 分化の理解は大きく進歩しましたが、いくつかの疑問は未解決のままです。ILC の可塑性、組織特異的な局在を決定する要因、および ILC の応答を微調整する制御メカニズムは、活発に研究されている分野です。これらの複雑さを解明することで、免疫関連疾患や炎症性疾患に対する新しい治療戦略が生まれるかもしれません。

結論:

自然リンパ細胞は、自然免疫と獲得免疫の境界で機能する、免疫システムの注目すべき一分野です。これらの細胞が明確なサブセットに分化することで、さまざまな課題に対してカスタマイズされた迅速な対応が可能になり、免疫監視と組織の恒常性維持に貢献します。転写因子、シグナル伝達経路、微小環境の合図の複雑な組み合わせが ILC の分化を統率し、免疫システムの複雑さを垣間見ることができます。この分野の研究が進むにつれて、治療介入の新たな道筋が明らかになり、免疫調節に関する理解が深まることが期待されます。

参考文献:

Artis, D., & Spits, H. (2015). 自然リンパ球細胞の生物学。Nature, 517(7534), 293–301. doi:10.1038/nature14189

Eberl, G. (2015). 微生物の世界における RORγt+ 細胞の発生と進化。Immunological Reviews, 266(1), 56–73. doi:10.1111/imr.12299

Vivier, E., Artis, D., Colonna, M., Diefenbach, A., Di Santo, J. P., Eberl, G., Koyasu, S., Locksley, R. M., McKenzie, A. N. J., Mebius, R. E., Powrie, F., & Spits, H. (2018). 先天性リンパ球細胞：10年後。Cell, 174(5), 1054–1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017

Klose, C. S. N., & Artis, D. (2016). 免疫、炎症、組織恒常性の調節因子としての先天性リンパ球細胞。Nature Immunology, 17(7), 765–774.土井:10.1038/ni.3489

Diefenbach, A.、Colonna, M.、子安, S. (2014)。自然リンパ球細胞の発生、分化、および多様性。免疫、41(3)、354–365。土井:10.1016/j.immuni.2014.09.005

Mjösberg, J.、Bernink, J.、Golebski, K.、Karrich, J.J.、Peters, C.P.、Blom, B.、te Velde, A.A.、Fokkens, W. J.、van Drunen, C.M.、Spits, H. (2012)。転写因子 GATA3 は、ヒト 2 型自然リンパ球の機能に不可欠です。免疫、37(4)、649–659。 doi:10.1016/j.immuni.2012.08.015

Dutton, E. E.、Gommerman, J. L. (2019)。自己免疫と慢性炎症性疾患における自然リンパ球細胞。Current Opinion in Immunology、61、74–80。doi:10.1016/j.coi.2019.09.006

31st Dec 2024 Sana Riaz

##細胞プロセス #免疫学