免疫代謝 – 治療の観点

免疫代謝とは何ですか?

免疫代謝は、代謝プロセスと免疫学的プロセスを織り交ぜる動的な細胞メカニズムと分子メカニズムを解読することを目的とした、指数関数的に成長している学際的な研究分野です。「免疫代謝」という用語が初めて文献に登場したのは 2011 年ですが、免疫疾患と代謝障害の関係を調査した最初の研究は 19 世紀後半に遡ります。さまざまな免疫細胞の機能が恒常性や炎症の際の特定の代謝構成とどのように相関するかについての理解が広がったことで、免疫細胞の代謝再プログラミングによって免疫応答の調節が達成/促進される可能性があるという新たな治療の可能性が開かれました。

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免疫代謝アッセイ

定常状態および免疫応答中の T 細胞代謝

現在同定されているすべての免疫細胞サブセットの中で、T リンパ球は抗腫瘍、抗ウイルス、自己免疫反応における重要な役割を果たしているため、一般に特に興味深いと考えられています。定常状態では、ナイーブ T 細胞は主に異化代謝プログラム (酸化的リン酸化) の下で動作し、休止細胞の生存と基礎的な抗原免疫監視を確保するために、生合成よりもエネルギー産生 (ATP の形で) を最大化します。活性化されると（適切な抗原および共刺激の合図に従って）、T 細胞は特定のエフェクター機能を迅速に獲得し、遊走パターンを変化させ、活発に増殖しなければなりません。これらすべての変化には非常にエネルギーが必要です。したがって、ナイーブ T 細胞の活性化は、酸化的リン酸化が好気性解糖系の同化プロセスによって置き換えられる代謝の再プログラミングと同時に起こります。エフェクター T 細胞は、より良い ATP 収率をもたらすミトコンドリアの酸化的リン酸化を確実にするために十分な酸素が存在するにもかかわらず、エネルギー要求を満たすためにグルコースを優先的に発酵させます。（この現象は「ワールブルグ効果」として知られており、偶然にもがん細胞でも観察されます）。最終的に、抗原攻撃がクリアされると、ほとんどのエフェクター T 細胞はアポトーシスを起こしますが、長期持続するメモリー T 細胞のプールは残り、潜在的な抗原の再遭遇に対する防御を強化します。メモリー T 細胞は、酸化経路の使用に戻り、その長い寿命と低い代謝回転率をサポートします。興味深いことに、メモリー T 細胞は、エフェクター T 細胞と比較して、ミトコンドリア内でより大きな予備呼吸能力を示し、そのため、二次抗原に曝露された場合に迅速に ATP を産生し、その攻撃に迅速かつ効果的に応答することができます。

ナイーブ T 細胞はさまざまなサブセットに分化できます。たとえば、CD4+ T 細胞は、ヘルパー 1 型 (インターフェロン γ 分泌を特徴とする)、2 型 (IL-4 および IL-13 分泌)、17 型 (IL-17 および IL-22 分泌)、または制御性 T 細胞に分化できます。重要なことは、代謝再プログラミング現象はすべての T 細胞サブセット間で均一ではなく、代謝経路が T 細胞の分化と機能応答の制御の中心であるということです。特定の免疫機能が異なる代謝プログラムによってどのように支持されているかを理解することは、T 細胞の分化とエフェクター機能を正確に調節する特定の代謝経路を標的とする治療法を設計するのに役立ちます。たとえば、エフェクター細胞と制御性 T 細胞の比率に影響を与える代謝介入は、がんや自己免疫疾患などの特定の臨床応用における免疫応答を促進または抑制するために、免疫原性表現型と寛容原性表現型の間のバランスを変えるのに役立つ可能性があります。

免疫細胞の代謝を評価するために使用される主な方法

以下に述べる方法は、免疫細胞の代謝プロセスと健康および疾患における動的変化を特徴付けるために (個別にまたは組み合わせて) 使用できる主な実験アッセイをまとめたものです。

グルコース摂取量の測定:

細胞へのグルコースの流入は、エネルギー要件を確実に満たすために必要な初期ステップの 1 つであり、グルコースの取り込み速度を定量化することで、免疫細胞の代謝状態についての洞察が得られます。グルコース輸送アッセイを実行するには、まず細胞を追跡可能な形態のグルコースとともにインキュベートします。歴史的には、放射性標識グルコース (2-デオキシ-D-[3H] グルコースなど) が使用されていましたが、現在では取り扱いが容易な蛍光グルコース類似体 (2-NBDG や 6-NBDG など) に置き換えられています。一定期間後、細胞に取り込まれたトレーサーの量がシンチレーションカウンティングまたはフローサイトメトリーによって定量化され、細胞数に正規化されます。

グルコーストランスポーター発現の測定:

ヒト細胞では、主に Glut ファミリーのメンバーに代表されるグルコーストランスポーターの細胞表面および/または細胞内発現を、蛍光標識抗体を使用したフローサイトメトリーによって簡単に評価できます。ただし、使用する検出抗体の染色特異性と効率を確認するには特別な注意を払う必要があり、グルコーストランスポーター発現の変化は常にグルコース取り込みまたは他の機能的代謝パラメーターの変化と比較する必要があります。

ミトコンドリア機能の評価：

ミトコンドリアの酸素消費と解糖を評価することで、細胞代謝全体の全体像を描くことができます。これを行うための最も簡単なテクノロジーの 1 つは、Agilent が Seahorse XF Bioanalyzers™ シリーズで開発した生細胞代謝アッセイプラットフォームを使用することで、マルチウェルプレート内の生細胞のリアルタイム酸素消費率 (OCR) と細胞外酸性化率 (ECAR) を測定できると同時に化合物の添加が可能です。これら 2 つのパラメーターの測定値、およびミトコンドリア機能のさまざまなメディエーターを標的とするさまざまな化合物に応答してそれらがどのように変化するかは、実験者が代謝異常に関与するメカニズムを解明するのに役立ちます。

質量分析による代謝物フラックスの測定:

長年にわたる質量分析技術の向上により、同位体標識トレーサーの助けを借りて個々の代謝産物の使用量とフラックスを体外で測定できる、新しい質量分析ベースの代謝アッセイの開発につながりました。

代謝阻害剤の評価:

さまざまな代謝経路のさまざまなセクションをターゲットとする幅広い化学阻害剤を上記のアッセイと組み合わせて使用して、免疫細胞の調節不全の代謝プロセスを研究し、免疫細胞の状態や機能にどのような影響を与えるかを判断できます。以下の表は、免疫細胞における代謝再プログラミング事象を調べるために使用できる小分子の非網羅的なリストを示しています。

名前	ターゲット	代謝結果
2-デオキシグルコース	ヘキソキナーゼ	↓解糖系
3-ブロモピルビン酸	ヘキソキナーゼ	↓解糖系
リトナビル	グルコーストランスポーター 1	↓解糖系
ジクロロ酢酸	ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ	↓解糖系
FX11	乳酸脱水素酵素	↓解糖系
4-CIN	モノカルボン酸トランスポーター	↓解糖系
DASAとTEPP46	ピルビン酸キナーゼ M2	↓HIF1α
C75	脂肪酸合成酵素	↓脂肪酸合成
エトモキシル	カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I	↓脂肪酸の酸化
AICAR	AMPキナーゼ	↑脂肪酸の酸化
メトホルミン	AMPキナーゼ	↑脂肪酸の酸化 ↓コンプレックスⅠ ↓ ミトコンドリア活性酸素種。
セルレニン	脂肪酸合成酵素	↓脂肪酸合成
ロテノン	コンプレックス I	↓オックスホス
BPTES	グルタミナーゼ	↓グルタミン分解
オリゴマイシン	ATP合成酵素	↓オックスホス
トーファ	アセチルCoAカルボキシラーゼ	↓脂肪酸合成
UK5099	ピルビン酸トランスポーター	↓TCAサイクル

治療標的としての免疫代謝

免疫代謝を解明する技術が進歩し続け、特定の免疫細胞の極性化、活性化、機能に関連する代謝変化についてさらに詳しく知ることができるようになったことで、研究者が免疫細胞の代謝を、調節不全の免疫応答によって病因が引き起こされる疾患の潜在的な治療標的として考慮することも奨励されています。この理論は、現在代謝障害（糖尿病、脂質異常症など）の患者に使用されている代謝標的薬が免疫細胞の機能にも影響を及ぼし、それによってこれらの薬を免疫調節薬として再位置付けする道を開くという初期の臨床観察によって裏付けられています。

ここでは、免疫代謝が治療標的としての可能性を示している 2 つの臨床現場、つまり癌と自己免疫疾患について簡単に説明します。どちらの場合も、病因はエフェクター応答と制御性 T 細胞応答の間の不均衡に起因します。がんにおける目的は、有益な抗腫瘍エフェクター T 細胞応答を強化し、調節プロセスを軽減することです。一方、自己免疫疾患では、その反対に、有害な過剰活性化された自己反応性エフェクター T 細胞を弱め、調節応答を促進することが目標となります。どちらの症状についても、活発な治療研究は細胞ベースの免疫療法を中心に展開されており、抗原特異的 T 細胞の堅牢で長期持続する集団の生成に依存しており、その代謝経路を標的にして生体内での機能と持続性を高めることができます。

がんにおける免疫代謝を標的とする

治療的介入として抗腫瘍 T 細胞応答における代謝の調節を考えるとき、最初に考えることは、腫瘍微小環境自体 (つまり、増殖するがん細胞によって誘発される低酸素症、栄養欠乏、局所免疫抑制など) が in situ での T 細胞の表現型と機能に大きな影響を与えることを認識することです。したがって、代謝を標的とした介入では、望ましくないオフターゲット効果を制限するためにT細胞とがん細胞を区別するだけでなく、免疫療法製品（通常、患者から単離され、試験管内で増殖/修飾され、患者に戻される抗腫瘍T細胞）も、腫瘍微小環境による代謝変化に抵抗するのに十分な堅牢性を備えていなければなりません。

以下の表は、in vivo での抗腫瘍反応の改善に、または in vitro での細胞ベースの免疫療法製品の製造中にコンディショニング剤として使用できる、代謝経路を標的とする分子の一部をまとめたものです。

分子	ターゲット	代謝結果	T細胞への影響
2-デオキシ-D-グルコース	ヘキソキナーゼ	↓ 解糖系	↑メモリーT細胞の生成。 ↑ 抗腫瘍 T 細胞機能。
Mdivi-1	Drp-1	↓ ミトコンドリア分裂	↑ 抗腫瘍反応。
JQ1	c-Myc	↓ 解糖系	↑ T 細胞の寿命と抗腫瘍活性。
ラパマイシン	mTOR	↓ グルタミン代謝	↑メモリーT細胞の生成。
メトホルミン	AMPK	↑脂肪酸の酸化	↑メモリーT細胞の生成。
フェノフィブラート	PPARα	↑脂肪酸異化作用	↑T細胞の活動。
エトモキシル	CPT1A	↓ 脂肪酸の酸化	↓ 制御性T細胞の分化。
1-メチル-トリプトファン	私はします	↓ トリプトファンの異化	枯渇したまたは耐性のある腫瘍特異的 T 細胞の再活性化。
INCB024360	私はします	↓ トリプトファンの異化	枯渇したまたは耐性のある腫瘍特異的 T 細胞の再活性化。
イピリムマブ	CTLA4	↑ 糖代謝	↓ CTLA4 媒介 T 細胞阻害。
イマチニブ	TK	↓ ブドウ糖の取り込み ↓ トリプトファンの異化	↓ Lck 媒介 T 細胞受容体シグナル伝達。 ↑ CD8 T 細胞の活性化。 ↑ 制御性 T 細胞のアポトーシス。

自己免疫疾患における免疫代謝の標的化

自己免疫においては、代謝を調節して自己免疫エフェクター細胞の活性化を制限し、調節表現型を持つ免疫細胞の出現を促進することは、炎症性自己免疫反応を制御するための興味深い治療アプローチとなる可能性がある。その観点からすると、リウマチ性疾患の実験モデルで得られたいくつかの心強い結果は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、変形性関節症などの病状の治療のために臨床に応用できる可能性があります。興味深いことに、これらの疾患の一部の標準治療はすでに代謝プロセスに影響を与えています（例：メトトレキサート、メトホルミン）。

以下の表は、リウマチ性疾患の臨床転帰を改善する可能性があり、現在研究中の代謝薬の例をいくつか示しています。

結論

T 細胞の代謝と T 細胞の生存、分化、および機能との密接な関係についての知識が増えるにつれて、免疫ネットワークと全身の代謝がいかに深く相互に関連しているかが真に理解できるようになります。代謝を介して免疫応答を調節することを目的とした治療的アプローチは、有望ではあるものの、前臨床研究と臨床研究で矛盾した結果を報告することが多く、したがって、さまざまな微小環境におけるさまざまな免疫サブセットに対するその効果を特徴付けるために追加の研究が必要です。

参照

上記で提供されるすべての情報は、以下の出版物から抜粋されたものであり、読者は、主題の包括的かつ詳細な概要からさらに詳しく調べることをお勧めします。

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31st Dec 2024 Sana Riaz

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