IL-10シグナル伝達と制御

免疫応答の調節における重要な側面であり、がんの発生と治療における二重の役割であるインターロイキン-10 (IL-10) のシグナル伝達と制御の複雑さを探ります。

重要なポイント:

インターロイキン-10 (IL-10) は、多くの免疫細胞で発現している抗炎症性サイトカインです。

IL-10 は JAK/STAT 経路を介してシグナルを伝達し、炎症と免疫反応を調整します。

がんにおいて、腫瘍の発達を阻害すると同時に促進するという二重の役割を果たします。

IL-10 の TIL、MHC-II ダウンレギュレーション、および STAT3 リン酸化に対する効果は、がん免疫において重要です。

IL-10 またはその受容体を標的とする治療戦略は有望ですが、潜在的な副作用があるため慎重に検討する必要があります。

IL-10 の概要

インターロイキン 10 (IL-10) は、17～20 kDa のホモ二量体糖タンパク質で、もともと T ヘルパー 2 (Th2) 細胞で同定された抗炎症性サイトカインですが、その後、T 細胞、B 細胞、マクロファージ、樹状細胞、顆粒球など、ほぼすべての免疫細胞、および上皮細胞によって発現されることが発見されました (Sabat ら、2010 年、Jung ら、2004 年)。IL-10 は強力な抗炎症メディエーターであり、炎症によって引き起こされる宿主への損傷を制限することで、炎症に関連した病状の予防に重要な役割を果たします (Kuhn ら、1993 年)。

IL-10 シグナル伝達と調節

IL-10 は、IFN 受容体ファミリーのメンバーである膜結合受容体 IL-10R に結合します。IL-10R には、a サブユニットと b サブユニットの 2 つのサブユニットがあり、b サブユニットは普遍的に発現し、a サブユニットは単球とマクロファージに多く発現します (Gasche ら、2003)。IL-10 は、IL-10R に結合した後、JAK/STAT 経路を介してシグナルを伝達します。細胞質チロシンキナーゼの Janus Kinase 1 (Jak1) とチロシンキナーゼ 2 (Tyk2) は IL-10R の細胞質ドメインをリン酸化して、いくつかのシグナル伝達および転写活性化タンパク質 (STAT)、主に STAT1、STAT3、STAT5 との相互作用を引き起こし、続いて STAT1 の核への移行を引き起こします (Finbloom および Winestock、1995)。 IL-10 シグナル伝達は、サイトゾル内の JAK/STAT および MAPK シグナル伝達経路を標的として阻害するサイトカイン 3 抑制因子 (SOCS3) や、Bcl-2 や Bim などの抗アポトーシス遺伝子など、炎症誘発抑制に関連する複数の遺伝子をアップレギュレーションするいくつかの転写因子の活性化を誘導します (Verma ら、2016 年; Niss ら、2015 年; Weber-Nordt ら、1996 年; Taga ら、1994 年)。さらに、炎症誘発性サイトカイン IL-6 は、IL-10 シグナル伝達と競合して STAT3 を脱リン酸化して強力な炎症誘発反応を誘導する下流シグナル伝達を誘導しますが、IL-6 の効果は IL-10 の効果よりも一時的です (Braun ら、2013 年; Niemand ら、2003 年)。

IL-10 は、Toll 様受容体 2 および 4 (TLR2 および TLR4) の活性化に応答して誘導され、主に自然免疫応答細胞、樹状細胞およびマクロファージで説明されます (Siewe ら、2006 年、McGuirk ら、2002 年)。最適な TLR 誘導 IL-10 生成には、細胞質 TLR アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答遺伝子 (MyD88) と TIR ドメイン含有アダプター誘導インターフェロン β (TRIF) の両方が必要であり、これは IL-10 の転写における I 型インターフェロン、NF-κ ベータ、およびミトゲン関連タンパク質キナーゼ (MAPK) の役割を示しています (Chang ら、2007 年)。興味深いことに、IL-10 は、STAT3 の IL-10 依存性誘導によって促進される自己分泌正のフィードバックループで、独自のシグナル伝達を駆動することができます (Moore ら、2001)。研究では、マイクロ RNA miR106a が IL-10 分解を制御できることも実証されています (Sharma ら、2009)。

がんにおける IL-10 の役割

急性炎症は機能上は保護的である一方、慢性炎症は複数の疾患の進行に関連する調節不全の細胞反応につながることが長い間確立されており、いくつかの炎症誘発性および抗炎症性サイトカインががんの予後に関するバイオマーカーとして研究されています。IL-10 は、別の抗炎症性サイトカインであるトランスフォーミング成長因子ベータ (TGFb) (Feagins、2010) とともに、腫瘍への免疫細胞の侵入と関連付けられており、IL-10 の血清レベルはがん患者の予後不良を予測することが示されています (Lech-Maranda 他、2006)。一方、腫瘍形成と密接に関連する炎症誘発性因子は、TNFa (Bates および Mercurio、2003) と IL-6 (Matsumoto 他、2010) です。IL-10 は、がんの進行において 2 つの役割を果たします。 IL-10はNF-κβの活性化を阻害し、炎症誘発性サイトカインの転写を制限して腫瘍の発達を予防します（Lin and Karin, 2007; Schottelius et al, 1999）。さらに、マウスのIL-10欠乏は、過敏性腸症候群の表現型を反映した大腸癌（CRC）の発症につながります。IL-10シグナル伝達はSTAT3の持続的なリン酸化をもたらし、慢性炎症の抑制につながるため、「外来」の癌細胞に対する免疫応答を抑制して癌細胞が防御免疫監視を回避し、腫瘍の免疫侵襲を可能にすること（Hamidullah et al, 2012）、および抗アポトーシスBcl-2タンパク質の上方制御によって（Sredni et al, 2004; Alas et al, 2001）腫瘍形成促進反応を引き起こす可能性がある。 IL-10 はマクロファージと樹状細胞上の MHC-II 分子をダウンレギュレーションすることで免疫抑制効果を発揮し、抗原提示を減少させることが実証されています (Hamidullah et al、2012)。

免疫療法戦略としての IL-10 の標的化

IL-10 受容体の結合を効果的に阻害する抗 10 受容体抗体を併用療法戦略として使用すると、マウスで強力な抗腫瘍活性が得られます (Vicari ら、2002 年)。抗 10 受容体抗体は、ウイルス感染に対する反応としても有効です (Ejranes ら、2006 年)。

ただし、IL-10 欠損マウスは腸炎や肝臓の免疫病理を自発的に発症するため (Gaddi ら、2012 年、Oakley ら、2008 年)、IL-10 を使用した治療薬の開発には細心の注意が必要です。IL-10R を標的とするペプチドの半減期を短縮すると、IL-10 シグナル伝達の阻害によって引き起こされる副作用の一部が制限される可能性があります。

図 1: IL-10 シグナル伝達: IL10 はホモ二量体膜受容体 IL-10R に結合し、チロシンキナーゼ JAK1 および Tyr2 との細胞質結合を引き起こします。その後、下流の STAT1 にシグナルが送られ、STAT1 のリン酸化が誘導されます。リン酸化 STAT1 の核移行により、SOCS3 などの複数の抗アポトーシス遺伝子および免疫抑制遺伝子の転写がアップレギュレーションされ、これが負のフィードバックとなって JAK1 の活性化と NF-Kappa Beta への MAPK シグナル伝達が制限されます。