内在性レトロウイルスとがんの HERV-K グループ

2006 年にヒトゲノム計画が完了すると、ヒトゲノムの 8% 近くがウイルス DNA で構成されていることが発見されました。これらのウイルス残存物は、ヒト内在性レトロウイルス (HERV) として知られる古代の生殖系列感染で構成されており、メンデル様式で将来の世代に受け継がれます 1-4。これらのウイルス要素は以前は「ジャンク DNA」、つまり体内で何の機能も持たない DNA であると考えられていましたが、これらのウイルス配列が乳がんを含む多くのがんにおいて重要な役割を果たしていることを示す研究が長年にわたって徐々に明らかになってきています。

ヒト内在性レトロウイルス (HERV) の構造

内因性レトロウイルスの HERV-K グループは 11 のサブタイプで構成されており、それぞれのサブタイプは進化の過程で別個の生殖系列感染から生じました。 HERV-K 内在性レトロウイルスのサブグループである HML-2 は、最も最近組み込まれたプロウイルスであり、そのウイルスポリタンパク質の完全なオープンリーディングフレームを維持しています 5、6。ヒトには HERV-K (HML-2) の 2 つの主要なタイプが存在します。タイプ 1 とタイプ 2 は 292 塩基対の欠失により互いに異なり、そのため、タイプ I では異なるアクセサリータンパク質 Np9 が、タイプ II では Rec が生じます (図 1)。 HERV-K の発現は、卵巣、黒色腫、乳房、前立腺などの多くの異なる固形腫瘍で報告されています 7-14。私たちの研究室は、HERV-K の発現が前立腺がんの診断を予測することも実証しました 15。

HERV-K とがん

HERV-K は、1980 年代にオノらによって初めてクローン化に成功し、エストロゲンとプロゲステロンで刺激されたヒト乳がん細胞株が HERV-K mRNA レベルの上昇を示すことも示しました16。この研究は、我々の共同研究者である Wang-Johanning らによって改良され、乳腫瘍における HERV-K エンベロープ転写物とスプライス転写物を定量化し、健康な対照と比較して発現レベルの上昇が示されました 14。次に我々は、米国の 2 つの別々のコホートと中国の乳がん患者のコホートにおいて、乳腫瘍における HERV-K 発現の上昇がリンパ節転移のリスク増加と転帰不良に関連していることを実証しました 17,18。 Wang-Johanning らはまた、HERV-K 血清 mRNA と抗 Rec 力価が初期乳がんを予測するものであり、原発腫瘍があり後に転移を発症した乳がん患者では HERV-K gag 血清 mRNA が高くなる傾向があることを実証しました 3。最近、このグループは、膵臓がん細胞における HEV-K env RNA の下方制御により細胞増殖と腫瘍増殖が減少することも示しました。1

HERV-K によるがんの免疫調節

HERV タンパク質は、黒色腫、乳がん、および卵巣がんの患者に存在する HML-2 抗体によって証明されているように、免疫原性の特性を持っています 8,3。 HERV-K 18、Env タンパク質はエプスタイン・バーウイルスに応答して上方制御され、T 細胞応答を誘導する可能性があります 19。

HERV-K の Env タンパク質のもう 1 つの興味深い特性は、がんにおける腫瘍の進行を助ける可能性があるタンパク質の膜貫通ドメインを介した免疫抑制です 19。 Morozovらは、インビトロでサイトカイン発現を調節し、免疫細胞の増殖を抑制する免疫抑制性HERV-K envタンパク質を同定した20。

一酸化窒素シンターゼ 2 (NOS2) は、エストロゲン受容体陰性乳がんにおける予後不良の予測因子であり、乳がんにおける HML-2 Env 発現と同時に発生します 21。 Env は、一酸化窒素シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を媒介する可能性があります。

HERV-K と乳がん

乳がんにおける HERV-K 活性化の影響を理解することは、乳房腫瘍の出現を理解するために非常に重要です。 HERV-K は、我々が仮定した経路を介して腫瘍形成を誘導する可能性があります (図 2)。 HERV-K、Np9、および Rec のスプライシングされたアクセサリータンパク質が発がん性である可能性を示唆するデータが明らかになりました 22,23。 II型プロウイルスのスプライシング現象から発生したアクセサリータンパク質であるRecはシャトルタンパク質であり、HIV-1のRevタンパク質と機能的相同性を持っています。 Np9 (I 型プロウイルス由来) は選択的スプライスドナー部位からスプライスされ、Rec と 14aa のみ共有します。 Np9 は、ヒト白血病において ERK/Akt 経路を共活性化するための分子スイッチとして機能することが示されており、その発現は正常なドナーと比較して白血病患者において有意に高い 22。 Rec と Np9 は両方とも、C-Myc の転写抑制因子である前骨髄球性白血病ジンクフィンガータンパク質 (PLZF) に結合し、その抑制を解除します 19。 Rec は、アンドロゲン受容体の抑制因子である精巣ジンクフィンガータンパク質 (TZFP) に結合することによって、同様の効果をもたらします。 HERV-K のこれら 2 つのアクセサリータンパク質の発がん性の可能性を示すもう 1 つの証拠は、Rec トランスジェニックマウスは精上皮腫を発症しやすいということです。

HERV-Kの研究

HERV ががんなどの慢性疾患の誘発に重要な役割を果たしていることが現在では理解されていますが、これまでの我々の知識のほとんどは Env タンパク質の機能に限定されています。私のプロジェクトは、HERV-K プロウイルスによって産生される各タンパク質の発現と、乳がんのさまざまなサブタイプにおけるその影響を解明することを目的としています。これをユニークで関連性のある研究にしているのは、HERV-K がエストロゲン受容体の状態に関係なく原発乳腫瘍の 66% で発現しており、リンパ節転移のリスク増加と不良転帰に関連しているという我々の以前の発見である 1718。

結論

HERV とヒトゲノムとの関係は複雑であり、数百万年にわたる共進化によって生まれました。現在、HERV と癌やその他の疾患を関連付ける証拠は確立されていますが、ウイルスによって生成されるさまざまなタンパク質の影響に関する患者研究や機能研究が不足しているため、この分野は依然として限定されています。私たちの仮説は、HERV-K によって活性化される炎症経路が腫瘍の進行につながることを示しています。したがって、このプロジェクトの発見は、これまで欠けていた乳がんにおけるHERV-Kの機構的な役割を指し示すことになるだろう。

結論

参考文献:

ネルソン、P.N. et al.謎を解き明かす。。。ヒト内因性レトロウイルス。 11–18 (2003)。

ダウニー、R.F. 他ヒト内在性レトロウイルス K と癌: 無実の傍観者か、それとも腫瘍形成の共犯者か?内部。 J. Cancer 137、1249–1257 (2015)。

Wang-Johanning、F. et al.早期乳がんの血清バイオマーカーとしてのヒト内因性レトロウイルス K 型抗体および mRNA。内部。 J. Cancer 134, 587–595 (2013)。

Hohn, O.、Hanke, K. & Bannert, N. HERV の最もよく保存されたファミリー HERV-K(HML-2): 内因化、発現、健康と病気への影響。フロント。オンコル。 3、246 (2013)。

Subramanian, R. P.、Wildschutte, J. H.、Russo, C. & Coffin, J. M. ヒト内因性レトロウイルスの HERV-K (HML-2) グループの同定、特性評価、およびゲノム分布の比較。レトロウイルス学 8、90 (2011)。

Young, G. R.、Stoye, J. P. & Kassiotis, G. ヒトの内因性レトロウイルスは病原性ですか?仮説を検証するアプローチ。 BioEssays 35、794–803 (2013)。

Iramaneerat, K.、Rattanatunyong, P.、Khemapech, N.、Triratanachat, S.、Mutirangura, A. 卵巣明細胞癌における HERV-K の低メチル化は予後不良とプラチナ耐性と関連している。内部。Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ． Cancer 21、51–57 (2011)。

Wang-Johanning、F. et al.卵巣がんにおける複数のヒト内因性レトロウイルス表面エンベロープタンパク質の発現。内部。 J. Cancer 120、81–90 (2007)。

セラフィノ、A.ら。ヒト内在性レトロウイルス K (HERV-K) の活性化は、黒色腫細胞の悪性化に関係しています。経験値セル解像度315、849–862 (2009)。

Büscher、K.ら。黒色腫および黒色腫細胞株におけるヒト内在性レトロウイルス K の発現。がん研究所65、4172–4180 (2005)。

Reiche, J.、Pauli, G. & Ellerbrok, H. UV 照射後の初代ヒトメラノサイトおよびメラノーマ細胞株におけるヒト内因性レトロウイルス K 転写物の示差的発現。黒色腫研究所20、1 (2010)。

リー、M.ら。膵臓がん細胞におけるヒト内因性レトロウイルス K 型 (HERV-K) ウイルス env RNA の下方制御は、細胞増殖と腫瘍増殖を減少させます。クリン。がん研究所23、5892–5911 (2017)。

ゴラン、M.ら。乳がんの予後マーカーとしてのヒト内因性レトロウイルス (HERV-K) 逆転写酵素 1、2、3。 Neoplasia 10、521–533 (2008)。

Wang-Johanning、F. et al.ヒト乳がんにおける HERV-K env 遺伝子発現とスプライシングの定量。 Oncogene 22、1528–1535 (2003)。

ウォレス、T.A. et al. PBMC における HERV-K mRNA 発現の上昇は、特に高齢の男性や喫煙者における前立腺がんの診断と関連しています。発がん性 35、2074–2083 (2014)。

小野正、安永哲、宮田哲、牛窪博。マウス乳癌ウイルスゲノムに関連するヒト内在性レトロウイルスゲノムのヌクレオチド配列。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． 60、589–98 (1986)。

Wang-Johanning、F. et al.乳房腫瘍の標的化における抗ヒト内因性レトロウイルス K エンベロープタンパク質抗体の免疫療法の可能性。 J.Natl.がん研究所104、189–210 (2012)。

Zhao、J.ら。ヒト内在性レトロウイルス K 型エンベロープタンパク質の発現は、ヒト乳がんの新規予後マーカー候補です。 Genes Cancer 2、914–22 (2011)。

Sutkowski, N.、Conrad, B.、Thorley-Lawson, D. A. & Huber, B. T. エプスタイン・バーウイルスは、スーパー抗原をコードするヒト内因性レトロウイルス HERV-K18 をトランス活性化します。イミュニティ 15、579–89 (2001)。

Morozov, V. A.、Dao Thi, V. L. & Denner, J. ヒト内因性レトロウイルス K (HERV-K) の膜貫通タンパク質はサイトカイン放出と遺伝子発現を調節します。 PLoS One 8、(2013)。

Burke, A.J.、Sullivan, F.J.、Giles, F.J. & Glynn, S. A. 癌の進行における一酸化窒素の陰と陽。発がん性 34、503–512 (2013)。

チェン、T.ら。ウイルスの癌遺伝子 Np9 は、β-カテニン、ERK、Akt、Notch1 を同時活性化し、ヒト白血病幹細胞/前駆細胞の増殖を促進する重要な分子スイッチとして機能します。レウク。オフ。 J.ルーク。社会午前。レウク。解像度基金、英国 1–10 (2013)。土井:10.1038/leu.2013.8

ハンケ、K.ら。 Staufen-1 は、ヒト内在性レトロウイルスファミリー HERV-K(HML-2) の rec および gag タンパク質と相互作用し、ビリオン産生を増加させます。Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． 87、11019–30 (2013)。

31st Dec 2024 Sana Riaz

#＃癌

内在性レトロウイルスとがんの HERV-K グループ

ヒト内在性レトロウイルス (HERV) の構造

HERV-K とがん

HERV-K によるがんの免疫調節

HERV-K と乳がん

HERV-Kの研究

結論

結論

Recent Posts

Understanding Myeloid Cell Networks in Cancer Immunotherapy

PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Insights from Recent Research

Role of CD25+FOXP3+CD45RA- Treg Cells in Cancer Prognosis