サイクリンとサイクリン依存性キナーゼ – レビュー
サイクリンと CDK は細胞周期制御の中心であり、特定のサイクリン-CDK ペアがさまざまな段階を制御し、細胞分裂の秩序ある進行とゲノムの完全性を保証します。
重要なポイント:
サイクリンと CDK は細胞周期の調節に不可欠です。
サイクリン A、B、D、E はそれぞれ特定の CDK とペアになり、細胞周期の段階を制御します。
典型的な CDK である Cdk1 は、有糸分裂の開始のためにサイクリン B とパートナーを組みます。
サイクリン B の上方制御と Cdk1 基質は、有糸分裂で重要な役割を果たします。
プロテオーム解析により、有糸分裂における広範な Cdk1 基質が明らかになりました。
正のフィードバック ループは、Cdk1/サイクリン B の活性を増幅します。
Cdk1-Plk1 リン酸化カスケードは、紡錘体の組み立てと有糸分裂に不可欠です。
APC/C-Cdc20 複合体によるサイクリンの分解は、後期の開始を知らせます。
はじめに
サイクリンはタンパク質ファミリーであり、サイクリン依存性キナーゼ (CDK) の必須活性化補因子として作用することで、細胞周期の調節に重要な役割を果たします。これらのタンパク質は、それ自体は非酵素的ですが、CDK と動的に連携して、さまざまな細胞周期の遷移を正確に制御できます。サイクリンは、1982 年にウニの細胞周期を研究しているときにティモシー ハントによって最初に発見され、後に真核生物の細胞周期を調節する基本的なメカニズムとして認識されました。サイクリンは CDK に結合することで、CDK/サイクリン複合体の形成を促進し、これが活性キナーゼによるリン酸化の特定の基質を効果的に標的とします。サイクリンと CDK のこの複雑な相互作用により、細胞周期の連続的な進行が調整され、正確な細胞分裂とゲノムの完全性の維持が保証されます。
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) として知られるセリン/スレオニンキナーゼは、その機能をサイクリン調節成分に依存しています。キナーゼドメイン配列に基づき、CDK、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 ベータ (Gsk3)、二重特異性チロシン調節キナーゼ (DYRK) ファミリーのメンバー、および CDK 様キナーゼはすべて、CMGC グループのキナーゼに含まれます。CDK は、酵素活性に必要な追加配列を提供するさまざまなタンパク質サブユニットに依存することで区別されますが、MAPK などの類似のキナーゼは、触媒領域から分離されたドッキング サイトによって提供される基質特異性によって特徴付けられます。このファミリーのタンパク質が最近 Cdk1 から Cdk20 に改名されたことで、CDK の識別と分析が容易になりました。
サイクリン A、B、D、E
ヒトの細胞周期の調節は、サイクリン A、B、D、E といういくつかの重要なサイクリンの発現と活性に依存しています。これらのサイクリンはそれぞれ、対応するサイクリン依存性キナーゼ (CDK) 結合パートナーと特定のパートナーシップを形成し、細胞周期の進行を正確に制御します。これらのサイクリンのうち、サイクリン B は Cdk1 と独特の関係を示します。これらは一緒に二分複合体を形成し、サイクリン B は Cdk1 の重要な活性化因子として機能します。この複合体は、有糸分裂などの重要な細胞周期イベントをトリガーおよび調整する上で極めて重要な役割を果たします。サイクリン B は Cdk1 の活性化を誘導することにより、G2 期から有糸分裂への移行を促進し、適切な染色体分離と細胞分裂を確実にします。サイクリン B と Cdk1 の間のこの見事な相互作用は、サイクリン-CDK 複合体の複雑な性質と、細胞周期の調節に対するそれらの不可欠な貢献を浮き彫りにします。
サイクリン依存性キナーゼ 1 (Cdk1)/サイクリン B 複合体
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) タンパク質ファミリーの典型的なメンバーである Cdk1 は、細胞周期の進行を調整する上で重要な役割を果たします。特に有糸分裂中、Cdk1 はサイクリン B と複合体を形成し、Cdk1/サイクリン B 有糸分裂キナーゼ複合体として知られています。この複合体は有糸分裂開始の重要な調節因子として機能し、重要なイベントの適切なタイミングと調整を保証します。興味深いことに、Cdk1 とサイクリン B は、アフリカツメガエル卵母細胞で成熟促進因子 (MPF) と呼ばれる多タンパク質複合体の構成要素として最初に発見されました。MPF の特定は、細胞周期の進行を制御する分子メカニズムを理解する上で重要なマイルストーンとなりました。 Cdk1/サイクリン B 有糸分裂キナーゼ複合体は、その複雑な相互作用と正確な制御により、染色体凝縮、紡錘体形成、細胞分裂などのプロセスを含む有糸分裂を開始および実行する役割を担っています。Cdk1 のこの極めて重要な役割は、細胞周期のマスター制御因子としての重要性をさらに強調しています。
サイクリン B のアップレギュレーション
細胞周期の G2 期では、有糸分裂開始に備えてサイクリン B のレベルが大幅にアップレギュレーションされます。このサイクリン B のアップレギュレーションは、Cdk1 の転写の急速な増加と Cdk1 自体の活性化の両方と密接に関連しています。サイクリン B の結合によって促進される Cdk1 の活性化は、前期中の核膜の分解などの重要なイベントを開始することで、有糸分裂開始を制御する上で重要な役割を果たします。このプロセスによりクロマチン凝縮が引き起こされ、有糸分裂紡錘体による姉妹染色分体の効率的な分離が可能になります。サイクリン B と Cdk1 の協調動作により、適切な有糸分裂の進行に必要な一連のイベントが調整されます。サイクリン B と Cdk1 は、核膜の分解を促進し、クロマチン凝縮を促進することで、細胞分裂中の遺伝物質の正確な分離と分配を保証します。サイクリン B の上方制御は Cdk1 の活性化と相まって、G2 期から有糸分裂への重要な移行を示し、有糸分裂プロセスの忠実な実行を保証します。
Cdk1 基質
その基質の多くはまだ完全に特定されていませんが、研究により Cdk1 が認識するリン酸化モチーフが明らかになりました。Cdk1 は S/TPXK/R からなるモチーフで基質をリン酸化することが確認されており、リン酸化は主にこのモチーフ内のセリンまたはスレオニン残基で発生します。この特定のモチーフは Cdk1 の認識部位として機能し、幅広い標的タンパク質に対して調節機能を発揮します。興味深いことに、酵母および他の特定の種では、より広い S/TP モチーフで Cdk1 リン酸化に十分であることが示されています。これは、さまざまな生物間で Cdk1 が認識するモチーフに、ある程度の柔軟性と多様性があることを示唆しています。Cdk1 基質リン酸化モチーフの特定と特性評価は、細胞周期の進行と有糸分裂制御の基礎となる調節メカニズムに関する貴重な洞察を提供します。これらのモチーフをさらに調査することで、新たな Cdk1 基質を発見し、細胞分裂に関与する細胞シグナル伝達経路の複雑なネットワークのさらなる側面を解明できる可能性があります。
Cdk1 基質のプロテオーム解析
Cdk1 リン酸化モチーフに関する知識は、これまで知られていなかった Cdk1 有糸分裂基質の発見を目的としたプロテオーム調査への扉を開きました。そのような研究の 1 つに、有糸分裂紡錘体のリン酸化プロテオーム調査があり、その結果、さまざまなタンパク質の Cdk1 モチーフ領域内で発生する 736 の異なるリン酸化部位が特定されました。この包括的な分析により、有糸分裂中の Cdk1 媒介リン酸化イベントの幅広さと多様性に関する貴重な洞察が得られました。
同様に、S. pombe 出芽酵母の調査により、約 200 の異なる Cdk1 基質タンパク質が明らかになりました。興味深いことに、これらのタンパク質の多くは、SAC (紡錘体アセンブリ チェックポイント) 経路または有糸分裂進行の他の側面に関与するコンポーネントと相同性を示しました。これらの発見は、正確な細胞分裂とゲノムの安定性に必要な重要な細胞プロセスの制御における Cdk1 の広範な関与を明らかにしています。
特に、Cdk1 リン酸化モチーフと Plk1 (Polo 様キナーゼ 1) PBD (ポロボックス ドメイン) 認識モチーフの相互作用から重要な発見が生まれました。両方のモチーフには、セリン/スレオニン残基とそれに続くすぐ隣のプロリン残基が必要であることがわかりました。この発見により、Plk1 活性の制御の重要なメカニズムが明らかになりました。Plk1 は有糸分裂の進行中に Cdk1 の下流で作用することが知られているためです。これらのリン酸化モチーフ間の相互作用により、重要な有糸分裂イベントを正確に制御するための調整された制御メカニズムが提供されます。
これらのプロテオーム調査と Cdk1 有糸分裂基質の特定、および Plk1 との相互作用は、有糸分裂の進行の根底にあるタンパク質相互作用と制御メカニズムの複雑なネットワークの理解に貢献します。これらの発見をさらに調査することで、細胞分裂の複雑なオーケストレーションに関与する追加のプレーヤーとメカニズムを発見できる可能性があります。
ポロ様キナーゼは Cdk1 をリン酸化します
Cdk1 は、いくつかの異なるフィードバック ループを通じて自身の活動を正に制御する能力を示します。これらのフィードバック メカニズムは、有糸分裂中の Cdk1/サイクリン B 活動の堅牢性と安定性に貢献します。たとえば、Cdk1 は、ホスファターゼ Cdc25 など、自身の活動を促進するタンパク質をリン酸化して活性化できます。この正のフィードバック ループは Cdk1/サイクリン B 活動を増幅し、有糸分裂イベントの効率的な進行をもたらします。さらに、Cdk1 は Wee1 や Myt1 などの阻害キナーゼをリン酸化してそれらの不活性化に導き、Cdk1/サイクリン B 活動をさらに促進することで正のフィードバックを発揮することもできます。
Cdk1/サイクリン B が関与するこれらの複雑なフィードバック ループとリン酸化イベントは、細胞周期制御の多面的な性質を浮き彫りにします。転写制御、翻訳後修飾、およびフィードバック機構の相互作用により、Cdk1/サイクリン B 活性の正確な活性化と調整が保証され、最終的に有糸分裂イベントの秩序ある進行が促進されます。
Cdk1 – Plk1 は有糸分裂紡錘体をリン酸化します
Cdk1-Plk1 リン酸化のプライミング メカニズムにより、有糸分裂紡錘体の複雑な時空間的制御に寄与する多数の具体的な例が明らかになりました。これらのリン酸化イベントは、紡錘体アセンブリと有糸分裂の進行のさまざまな側面を調整する上で重要な役割を果たします。そのような例の 1 つに、γ-チューブリン リング コンプレックス (γTuRC) の構成要素である Nedd1 があります。Nedd1 は、紡錘体アセンブリの調整中に Cdk1 と Plk1 によって順次リン酸化されます。この Nedd1 の順次リン酸化により、γTuRC の中心体への局在が促進され、微小管形成中心 (MTOC) での微小管の効率的な核形成が可能になります。このメカニズムを通じて、Cdk1 と Plk1 は有糸分裂紡錘体の正確な組織化と機能を統括します。
さらに、キネトコアにおける BubR1 の Cdk1-Plk1 リン酸化は、スピンドルアセンブリチェックポイント (SAC) 経路の活性化を制御します。このリン酸化イベントは、待機後期シグナルの伝達における重要なステップとして機能します。BubR1 は、Cdk1 と Plk1 によってリン酸化されると、他の SAC コンポーネントとの相互作用を制御する変化を起こし、適切な染色体の配置を確保し、有糸分裂中の早期分離を防ぎます。Cdk1 と Plk1 による BubR1 のこの動的な制御は、正確な染色体分離を確保する複雑な制御メカニズムの例です。
有糸分裂のタイミング
有糸分裂がうまく完了するには、重要な染色体のダイナミクスを制御し、中期から後期への移行を促進する有糸分裂キナーゼの厳密な時間的制御が必要です。3 つの有糸分裂キナーゼの階層的活性化が、これらのイベントの調整において中心的な役割を果たすと考えられています。この階層には、有糸分裂の進行中にそれぞれ異なる機能と特定のターゲットを持つ Cdk1、Plk1、および Aurora B キナーゼの活性化が含まれます。
有糸分裂キナーゼの制御は複数のレベルで行われ、それらの活動を正確に制御します。まず、転写レベルでは、遺伝子発現の協調的な制御が行われます。研究により、Cdk1、Plk1、および Aurora B などの主要な有糸分裂キナーゼの転写は厳密に制御されていることが示されています。それらの発現レベルは、細胞周期の適切な段階でそれらが利用可能になるように厳密に制御されています。この転写制御は、これらのキナーゼの一時的な活性化と、有糸分裂イベントの適切な実行に貢献します。
さらに、有糸分裂キナーゼの活性は、その拮抗薬として作用するタンパク質ホスファターゼによって制御されます。これらのタンパク質ホスファターゼは、特定の標的タンパク質を脱リン酸化することでキナーゼの活性を抑制します。特に、Cdc25 や PP2A などのホスファターゼは、有糸分裂キナーゼの活性を微調整する上で重要な役割を果たします。キナーゼの活性に対抗することで、これらのホスファターゼは有糸分裂イベントの動的な制御に貢献し、時期尚早な進行を防止します。
サイクリン関連製品
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分裂後期の進行
有糸分裂細胞が分裂後期に入ると、細胞分裂の進行にとって極めて重要なイベントであるサイクリン B の分解が開始されます。この分解は、研究で実証されているように、分裂後期促進複合体/サイクロソーム (APC/C) によって Cdc20 依存的に媒介されます。APC/C によるサイクリン B の分解の標的化により、Cdk1 キナーゼ活性が不活性化されます。
サイクリン B の分解とそれに続く Cdk1 キナーゼ活性の不活性化は、分裂後期の進行と細胞質分裂の完了にとって極めて重要です。サイクリン B を排除することで、APC/C-Cdc20 複合体は Cdk1 のキナーゼ活性に必要な活性化補因子を効果的に排除し、分裂プロセスの駆動におけるその持続的な機能を防ぎます。このサイクリン B の分解と Cdk1 の不活性化により、分裂後期を促進するイベントに対する抑制制御が解除され、細胞質分裂中に姉妹染色分体の分離とそれに続く娘細胞の形成が可能になります。サイクリン B の分解と Cdk1 キナーゼ活性の無効化は、細胞周期の重要な移行を示し、細胞分裂の最終段階を可能にします。
APC/C-Cdc20 複合体によるサイクリン B 分解の正確なタイミングと制御により、染色体の分離の忠実性と細胞分裂の正確な完了が保証されます。この分解依存の Cdk1 キナーゼ活性の不活性化は、分裂後期と細胞質分裂のイベントを調整する重要なメカニズムとして機能し、ゲノムの安定性の維持と 2 つの遺伝的に同一の娘細胞の生成に貢献します。
内側セントロメアのリン酸化
内側セントロメアタンパク質 INCENP は、有糸分裂の進行に関与する 3 者リン酸化経路で重要な役割を果たすことが提案されています。具体的には、INCENP は Cdk1、Plk1、および Aurora キナーゼ B 間の動的な相互作用に関与し、有糸分裂中のキネトコアでのイベントの正確な調整に貢献しています。
Cdk1 による INCENP の 59 番目のスレオニンと 388 番目のスレオニンでのリン酸化のプライミングは、Plk1 をキネトコアにリクルートするために不可欠であることが示されています。このプライミング リン酸化イベントは INCENP をプライミングし、Plk1 のドッキング サイトを作成して、キネトコアへの Plk1 の局在化を促進します。Plk1 をキネトコアにリクルートすると、Plk1 は Aurora キナーゼ B に近接し、機能的な連携が可能になります。
INCENP によって促進される、キネトコアにおける Plk1 と Aurora キナーゼ B の近接性により、それらの活動の効率的な調整が可能になります。Plk1 は、リン酸化イベントを通じて Aurora キナーゼ B の活動を制御し、キネトコアへの微小管の適切な付着を保証し、誤った付着を修正し、正確な染色体分離に必要な力を生成する上で重要な役割を果たします。
有糸分裂中のホスファターゼの一時的な活性化
最近の研究により、タンパク質ホスファターゼの一時的な調節が明らかになり、その活性は細胞周期全体を通じて必ずしも恒常的に活性であるとは限らないことが明らかになりました。代わりに、ホスファターゼの正確な調節は、有糸分裂のさまざまな段階で重要であることが認識されています。この一時的な調節により、有糸分裂の進行を促進するリン酸化および脱リン酸化イベントの厳密な制御と調整が保証されます。
さらに、多くのホスファターゼが有糸分裂終了の調整中に高い活性を示すことが観察されています。この発見は、抗有糸分裂戦略の魅力的な治療ターゲットを示しています。有糸分裂終了の調整に関与するホスファターゼを標的とすることは、特に治療効果が有糸分裂のずれによって損なわれないため、潜在的な治療アプローチとして有望です。
有糸分裂中のタンパク質ホスファターゼの時間的調節は、細胞周期の進行における動的な変化を引き起こすリン酸化と脱リン酸化のイベントのバランスをとる上でのその重要性を強調しています。ホスファターゼの時空間的調節と有糸分裂制御におけるその役割を理解することで、有糸分裂プロセスを調整するための潜在的な治療戦略に関する貴重な洞察が得られます。有糸分裂終了に関与するホスファターゼを標的とすることで、有効性が向上し、有糸分裂のずれの可能性が低減する抗有糸分裂療法の開発に向けた新たな道が開かれる可能性があります。
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