炎症および神経病理におけるBDNF

BDNFの概要

脳由来神経栄養因子（BDNF）は、神経可塑性の中心的なメディエーターであり、神経可塑性とは、課題に応じて適応し、ニューロンに構造的および機能的変化をもたらすニューロンの能力を説明するために使用される用語です（Huang et al、2001）。 BDNF は、30 年前に発見された神経成長因子 (NGF) に次いで、同定されたニューロトロフィンファミリーの 2 番目のメンバーです (Barde et al、1982; Levi-Montalcini および Hamburger、1951)。その後、他のいくつかの神経栄養因子が発見されており、それらはすべて中枢神経系 (CNS) の特定の領域で異なる機能を持っています (Shen et al、1997)。ＢＤＮＦはＣＮＳ全体で発現されるが、特に高いＢＤＮＦ発現が海馬および大脳皮質で見られ、主にニューロンで発現される（Ｍｕｒｒｅｒら、１９９９；Ｃｏｎｎｅｒら、１９９７）。

神経可塑性におけるBDNFの役割

多くの研究により、ニューロトロフィンが神経新生の重要な調節因子であることが特定されている（Zigova et al、1998）。 BDNF は、軸索および樹状突起の成長、膜への受容体輸送、神経伝達物質の放出を特異的に制御し、シナプス伝達を可能にします (Pease et al, 2000; Gottschalk et al, 1998; Segal et al, 1995)。複数の研究は、学習中のBDNFレベルの変動を伴う長期増強（LTP）におけるBDNFの重要な役割を実証しており（Kesslakら、1998年）、認知障害の増加を示すノックアウト研究（Minichielloら、1999年）。

BDNFシグナリング

構造的には、BDNF はホモ二量体であり、シグナルペプチド配列と N-グリコシル化部位で構成されています。それは神経終末に位置し、順行性様式でニューロン全体に輸送される（Altar et al、1997）。 BDNF が積極的な役割を果たすためには、BDNF の切断が起こらなければなりません (Chao および Bothwell、2002)。分泌された BDNF は、チロシンキナーゼ B (trkB) としても知られるチロシンキナーゼ受容体トロポミオシン関連キナーゼ B に結合します。 trkB のライゲーションは自己リン酸化を誘導し、続いて trkB とホスホリパーゼ C (PLC-g) などの複数の細胞質アダプタータンパク質間の相互作用を可能にし、最終的に下流の MAPK およびサイクリック AMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) 経路の活性化に至ります (パタプーティアンおよびライヒャルト、2001)。いくつかの研究は、BDNFがtrkBの切断型と相互作用できることを示しており(Flyer et al, 1997)、この結合がBDNFを隔離することによって完全長trkBの負の制御の一種を活性化することが提案されている(Haapasalo et al, 2001) ；Eide et al、1996）、ただし、より最近の研究では、切断されたtrkBもシグナル伝達を開始する可能性があることが示唆されています。 RhoGTPase および Ca2+ 依存性経路を介して (Fenner et al, 2012; Rose et al, 2003)。

炎症シグナル伝達の媒介におけるBDNFの役割

BDNFシグナル伝達は、NF-κBやAP-1などの重要な炎症促進性転写因子を調節し、炎症反応を制限することができます（Xu et al、2017）。興味深いことに、炎症促進性サイトカインの刺激は、マウスの海馬および大脳皮質におけるBDNF発現を下方制御し(Guan and Fang、2006; Lapchak et al、1993)、BDNFと免疫シグナル伝達の間の双方向通信を実証し、炎症性サイトカインの影響も強調している。ニューロンの恒常性に関する病因。さらに、グルココルチコイドがBDNFを減少させ、炎症反応をニューロトロフィンレベルとさらに結び付けるという証拠がある(Gubba et al、2004)。

神経病理学におけるBDNFの役割

BDNFは、急性および慢性のストレスおよび慢性炎症に応答してダウンレギュレートされ(Jiang et al、2011; Shi et al、2010)、BDNFレベルの変化はうつ病の病因とも関連しています(Zhang et al、2014;シミズ et al、 2003年）。さらに、trkBの切断型が存在しないと、マウスの筋萎縮性側索硬化症の発症が遅れる結果となった(Yanpellewar et al, 2012)。さらに、統合失調症（Chen da et al、2009）、特にアルツハイマー病の海馬（Burbach et al、2004）およびパーキンソン病の病因（Howells et al、2000）でBDNFレベルの低下が報告されています。 BDNFレベルの上昇は、てんかん誘発において明らかであり、抗trkB抗体を使用してtrkBを阻害すると、病因が減少する（Binder et al、2009）。しかし、BDNF は、細菌性髄膜炎モデルにおいて NF-κB および AP-1 シグナル伝達を下方制御することによって抗炎症効果および抗アポトーシス効果を発揮することが実証されており、BDNF の複雑さと、明らかに刺激であるその役割の二重性を示しています。および疾患特異的（Xu et al、2017）。別の研究では、BDNFがIL-10を上方制御することによって同様の抗炎症効果を発揮することを脳卒中モデルで実証しましたそして、防御抗炎症機構として、TNFαを下方制御する(Jiang et al、2010)。神経芽腫ではBDNF-MAPK依存的に転移の増加が報告されており、腫瘍形成と闘うためにBDNFシグナル伝達を厳密に制御する必要性が強調されている（Hua et al、2016）。 BDNF の治療可能性がますます魅力的になるにつれて、小分子 BDNF 模倣物が開発され、外傷性脳損傷の病態を軽減することに成功しました (Wurzelmann et al、2017)。アルツハイマー病を治療するために分子模倣物を使用した BDNF の増加も研究されています (Leyhe et al、2008)。これらの刺激的な結果は、神経障害の治療における BDNF 調節の将来の成功の可能性に対する強力な基礎を与えました。

参考文献

Altar CA、Cai N、Bliven T、Juhasz M、Conner JM、Acheson AL、Lindsay RM、Wiegand SJ。脳由来神経栄養因子の順行性輸送と脳におけるその役割。自然。 1997. 389(6653):856-60。

Barde YA、Edgar D、Thoenen H. 哺乳類の脳からの新しい神経栄養因子の精製。 EMBO J. 1982. 1(5):549-53。

バインダー DK、ルートボート MJ、ライアン TE、ヤンコプロス GD、マクナマラ JO。 TrkB受容体の脳室内投与によるキンドリング発生の選択的阻害。 J Neurosci. 1999. 19(4):1424-36。

Burbach GJ、Hellweg R、Haas CA、Del Turco D、Deicke U、Abramowski D、Jucker M、Staufenbiel M、Deller T. 高齢の APP23 トランスジェニックマウスのプラーク関連グリア細胞における脳由来神経栄養因子の誘導。 J Neurosci. 2004. 24(10):2421-30。

Calabrese F、Rossetti AC、Racagni G、Gass P、Riva MA、Molteni R. 脳由来神経栄養因子: 炎症と神経可塑性の間の架け橋。フロントセル神経科学。 2014. 22;8:430。

Chao MV、 Bothwell M. ニューロトロフィン: 切断するか切断しないか。ニューロン。 2002. 33(1):9-12。

Chen da C、Wang J、Wang B、Yang SC、Zhang CX、Zheng YL 他薬物治療を受けていない最初のエピソードの統合失調症における血清脳由来神経栄養因子レベルの低下：臨床表現型との関係。精神薬理学 (Berl)。 2009. 207;375-380。

Conner JM、Lauterborn JC、Yan Q、Gall CM、Varon S. 正常成体ラットCNSにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）タンパク質とmRNAの分布：順行性軸索輸送の証拠。 J Neurosci. 1997. 17(7):2295-313。

Eide FF、Vining ER、Eide BL、Zang K、Wang XY、Reichardt LF。天然に存在する短縮型 trkB 受容体は、脳由来の神経栄養因子シグナル伝達に対して支配的な阻害効果を持っています。 J Neurosci. 1996. 16(10):3123-9。

フェナーBM。短縮型 TrkB: ドミナントネガティブ受容体を超えています。サイトカイン増殖因子改訂版 2012. 23(1-2):15-24。

フライヤー RH、カプラン DR、クローマー LF。非神経細胞上の切断された trkB 受容体は、in vitro で BDNF 誘導性の神経突起伸長を阻害します。エクスプニューロール。 1997. 148(2):616-27。

Gottschalk W、Pozzo-Miller LD、Figurov A、Lu B. 発達中の海馬における脳由来の神経栄養因子によるシナプス伝達と可塑性のシナプス前調節。 J Neurosci. 1998. 18(17):6830-9.

Guan, Z.、および Fang, J. リポ多糖による末梢免疫活性化は、ラットの皮質および海馬のニューロトロフィンを減少させます。脳の行動。免疫。 2006. 20、64–71。

Gubba, E.M.、Fawcett, J.W.、および Herbert, J. 海馬および星状細胞の初代培養における神経栄養因子 mRNA 発現に対するコルチコステロンとデヒドロエピアンドロステロンの影響。脳解像度モル。脳解像度2004. 127、48–59。

Haapasalo A、Koponen E、Hoppe E、Wong G、Castrén E. 切断型 trkB.T1 は、trkB.TK+ 媒介細胞生存のドミナントネガティブ阻害剤です。 Biochem Biophys Res Commun。 2001. 280(5):1352-8.

ハウエルズ DW、ポリット MJ、ウォン JY、バチェラー PE、カルニンズ R、ヒューズ AJ、ドナン GA。パーキンソン病黒質におけるBDNF mRNA発現の減少。エクスプニューロール。 2000. 166(1):127-35。

Hua Z、Gu X、Dong Y、Tan F、Liu Z、Thiele CJ、Li Z。PI3K および MAPK 経路は、神経芽腫における BDNF/TrkB 増加転移を媒介します。腫瘍生物学。 2016. 37、12:16227-16236。

Huang, E.J. および Reichardt, L.F. ニューロトロフィン: ニューロンの発達と機能における役割。アンヌ。神経科学牧師。 2001. 24、677–736。

Jiang Y、Wei N、Zhu J、Lu T、Chen Z、Xu G、Liu X. ラットの実験的脳卒中における局所炎症に対する脳由来神経栄養因子の効果。メディエーター・インフラム。 2010.2010:372423。

Kesslak JP、So V、Choi J、Cotman CW、Gomez-Pinilla F. 学習は脳由来の神経栄養因子メッセンジャーリボ核酸を上方制御する：コード化と回路維持を促進するメカニズム?行動神経科学。 1998. 112(4):1012-9。

Lapchak, P.A.、Araujo, D.M.、および Hefti, F. 全身性インターロイキン 1 ベータは、ラットの海馬形成における脳由来の神経栄養因子メッセンジャー RNA 発現を減少させます。神経科学。 2003. 53、297–301。

Levi-Montalcini R、Hamburger V. ニワトリ胚の感覚神経系および交感神経系に対するマウス肉腫の選択的成長刺激効果。 Jエクスプゾール。 1951. 116(2):321-61。

Leyhe T、Stransky E、Eschweiler GW、Buchkremer G、Laske C. 初期アルツハイマー病患者のドネペジル治療中の BDNF 血清濃度の増加。 Eur Arch 精神科臨床神経科学。 2008. 258(2):124–128。

Lu, B.、Pang, P. T.、および Woo, N. H. ニューロトロフィン作用の陰と陽。ナット。神経科学牧師。 2005. 6、603–614。

Minichiello L、Korte M、Wolfer D、Kühn R、Unsicker K、Cestari V、Rossi-Arnaud C、Lipp HP、Bonhoeffer T、Klein R. 海馬媒介学習における TrkB 受容体の重要な役割。ニューロン。 1999. 24(2):401-14。

Murer MG、Boissiere F、Yan Q、Hunot S、Villares J、Faucheux B、Agid Y、Hirsch E、Raisman-Vozari R. 成人脳における脳由来神経栄養因子の分布に関する免疫組織化学的研究、特に参考文献アルツハイマー病に。神経科学。 1999. 88(4):1015-32。

パタプーティアン A、ライヒャルト LF。 Trk 受容体: ニューロトロフィン作用のメディエーター。現在のニューロビオール。 2001. 11(3):272-80。

ピーズ ME、マッキノン SJ、クイグリー HA、ケリガンバウムリンド LA、ザック DJ。実験的緑内障におけるBDNFとその受容体TrkBの軸索輸送の障害。 Ospheremol Vis Sci に投資します。 2000. 41(3):764-74。

Rose CR、Blum R、Pichler B、Lepier A、Kafitz KW、Konnerth A. 切断型 TrkB-T1 は、グリア細胞におけるニューロトロフィン誘発カルシウムシグナル伝達を媒介します。自然。 2003. 426(6962):74-8。

シーガル RA、ポメロイ SL、スタイルズ CD。軸索の成長と束形成は、発生中の小脳顆粒細胞における BDNF および NT3 受容体の発現の差異に関連しています。 J Neurosci. 1995. 15(7 Pt 1):4970-81。

Shen L、Figurov A、Lu B. 神経栄養因子の研究における最近の進歩とその臨床的意義。 J・モル・メッド（ベール）。 1997. 75(9):637-44。

Shi SS、Shao SH、Yuan BP、Pan F、Li ZL。急性ストレスと慢性ストレスは、若いラットと高齢のラットの海馬の両方における脳由来神経栄養因子（BDNF）とチロシンキナーゼ共役受容体（TrkB）の発現を変化させます。 Yonsei Med J. 2010. 51(5):661-71.

清水英ほか抗うつ薬の有無にかかわらず、うつ病患者における脳由来神経栄養因子（BDNF）の血清レベルの変化。バイオル精神科。 2003. 54、70–75、

Wurzelmann M、Romeika J、Sun D. 外傷性脳損傷に対する脳由来神経栄養因子 (BDNF) および BDNF を模倣した小分子の治療可能性。神経再生研究2017. 12(1):7-12.

Xu D、Lian D、Wu J、Liu Y、Zhu M、Sun J、He D、Li L. 脳由来神経栄養因子は、実験的肺炎連鎖球菌髄膜炎における炎症と海馬のアポトーシスを軽減します。 J 神経炎症。 2017. 14(1):156.

Yanpallewar SU、Barrick CA、Buckley H、Becker J、Tessarollo L. BDNF 切断型受容体 TrkB.T1 の欠失は、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおける疾患の発症を遅らせます。 PLoS ワン。 2012. 7(6):e39946。

Zhang JC、Wu J、Fujita Y、Yao W、Ren Q、Yang C、Li SX、Shirayama Y、橋本 K. 炎症後のマウスのうつ病様行動および樹状突起変化に対する TrkB リガンドの抗うつ効果。 Int J 神経精神薬理学。 2014.18(4).

ジゴバ T、ペンセア V、ウィガンド SJ、ラスキン MB。 BDNF を脳室内投与すると、成体の嗅球で新たに生成されるニューロンの数が増加します。モル細胞神経科学。 1998. 11(4):234-45。

31st Dec 2024 Sana Riaz

##神経科学

炎症および神経病理におけるBDNF

BDNFの概要

神経可塑性におけるBDNFの役割

BDNFシグナリング

炎症シグナル伝達の媒介におけるBDNFの役割

神経病理学におけるBDNFの役割

参考文献

Recent Posts

Understanding Myeloid Cell Networks in Cancer Immunotherapy

PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Insights from Recent Research

Role of CD25+FOXP3+CD45RA- Treg Cells in Cancer Prognosis